PARP抑制劑是一類處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的新興抗癌藥物。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，將PARP抑制劑與c-MET抑制劑聯(lián)合使用，可以增強(qiáng)PARP抑制劑的抗癌效果，克服癌細(xì)胞產(chǎn)生的抵抗。c-MET是一種在許多癌癥中過表達(dá)的癌基因。

這項(xiàng)在體外和小鼠模型中進(jìn)行的研究發(fā)表在一月十八日的Nature Medicine雜志上。文章通訊作者、腫瘤學(xué)洪明奇（Mien-Chie Hung）教授相信，這些發(fā)現(xiàn)未來將用于乳腺癌甚至其他癌癥的治療。

洪明奇教授2002年獲選中國臺(tái)灣中央研究院院士，是美洲華人生物科學(xué)會(huì)（SCBA）的發(fā)起者之一和原主席、Cancer Cell雜志發(fā)起人、世界的腫瘤學(xué)。主要研究腫瘤機(jī)制及靶向治療，是EGFR（HER2/neu）的主要發(fā)現(xiàn)者之一。已發(fā)表SCI論文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通訊作者30余篇。

“我們的研究顯示，腫瘤可能會(huì)對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生抵抗。用c-MET和PARP抑制劑進(jìn)行聯(lián)合治療，可以為患者提供很大的幫助，尤其是腫瘤c-MET高水平表達(dá)，又對(duì)PARP抑制不敏感的癌癥患者，”洪教授說。

PARP抑制劑治療乳腺癌仍處于臨床試驗(yàn)階段，不過2014年12月FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用PARP抑制劑（olaparib）治療BRCA突變的卵巢癌。這種藥物歷經(jīng)大起大落zui終涅磐重生的故事非常有戲劇性。Olaparib是近半個(gè)世紀(jì)研究的產(chǎn)物，作為*靶向DNA修復(fù)酶的藥物之一，它曾被譽(yù)為轉(zhuǎn)化研究的光輝范例。這種藥物可以在靶向癌細(xì)胞的同時(shí)，繞過健康細(xì)胞，避免常規(guī)化療帶來的一些毒副作用。然而由于臨床試驗(yàn)得出了令人失望的結(jié)果，Olaparib一度被人們放棄，AstraZeneca公司在2012年終止了對(duì)olaparib的臨床測試。幸運(yùn)的是，后來英國腫瘤學(xué)家對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)重新進(jìn)行了分析。他們發(fā)現(xiàn)，雖然olaparib沒有明顯延長癌癥患者的生存期，但它能減慢BRCA1或BRCA2突變腫瘤的生長。于是AstraZeneca公司重新啟動(dòng)了olaparib的相關(guān)研究，這種藥物也zui終得到了FDA的批準(zhǔn)。（更多詳細(xì)信息參見：Nature聚焦“死而復(fù)活”的抗癌藥物）

后來研究者們發(fā)現(xiàn)，olaparib對(duì)晚期前列腺癌也有不錯(cuò)的治療效果，相關(guān)臨床試驗(yàn)發(fā)表在2015年10月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。在這項(xiàng)名為TOPARP-A的臨床試驗(yàn)中，有49名耐藥性晚期前列腺癌的患者接受了olaparib治療。研究顯示，olaparib可以阻止前列腺癌生長，使PSA（前列腺特異性抗原）水平持久下降，減少血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量。研究還指出，30%的晚期前列腺癌患者存在腫瘤DNA修復(fù)系統(tǒng)的缺陷，olaparib對(duì)這些患者的治療效果很好。研究人員正在啟動(dòng)下一階段的臨床試驗(yàn)TOPARP-B，用olaparib治療攜帶DNA修復(fù)突變的前列腺癌患者。如果這項(xiàng)研究獲得成功，olaparib將有望成為治療晚期前列腺癌和DNA修復(fù)突變的標(biāo)準(zhǔn)方案。（更多詳細(xì)信息參見：NEJM發(fā)布癌癥治療里程碑成果）

“BRCA1和BRCA2在修復(fù)DNA雙鏈斷裂中起到了*的作用，BRCA蛋白缺陷的癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑特別敏感，”洪教授指出。“我們發(fā)現(xiàn)，c-MET和PARP1抑制劑能夠協(xié)同抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。此外，我們也在肺癌小鼠模型中觀察到了類似的協(xié)同效果。”

洪教授的這項(xiàng)研究表明，c-MET可以和PARP1互作，通過磷酸化提高它的酶活性。而這一過程會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制產(chǎn)生抵抗。阻斷c-MET與PARP的這種互作，就會(huì)使癌細(xì)胞喪失對(duì)PARP抑制劑的抗性。“不論是什么類型的癌癥，只要腫瘤過表達(dá)c-MET，患者就可能從這種聯(lián)合療法中獲益，”洪教授說。

前不久，洪明奇教授還在學(xué)術(shù)期刊《Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表文章，解釋了結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗（Cetuximab）產(chǎn)生的耐藥性。西妥昔單抗在市面上銷售時(shí)也叫愛必妥（Erbitux），是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一種關(guān)鍵治療藥物。然而有些接受治療的患者仍然會(huì)出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。這項(xiàng)研究表明，這些患者發(fā)展出耐藥性與表皮生長因子受體EGFR的甲基化有關(guān)。來源：生物通/葉予