科學人員一直認為在實體瘤中存在著一群具有高侵襲能力的癌細胞：腫瘤起始細胞（也叫腫瘤干細胞，Tumor-initiaing cells or Cancer stem cells）。這些細胞對常規(guī)化療有很強的抗性，它們的存在促進了腫瘤發(fā)生，惡化以及轉移到其它器官。zui近幾年，它們一直被視為癌癥治療的重要目標。如果在患者體內(nèi)這一類細胞被控制住的話，那么就可以有效地控制癌癥的進展和轉移，從而達到控制癌癥的目的。

上皮細胞間質(zhì)轉型（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是一種細胞生物學特征轉變，使得正常和腫瘤上皮細胞獲得"間質(zhì)"狀態(tài)干細胞的特性。在腫瘤在前轉移階段，原發(fā)瘤中的腫瘤細胞失去其本具有的極性上皮細胞特性（粘附性強、片狀結構），轉化為具有遷移侵襲能力的間質(zhì)細胞特性（無細胞極性、失去細胞與細胞之間的緊密連接），對各種常規(guī)化療藥物具有高抗性。

zui近由腫瘤生物學家Robert A. Weinberg帶領的團隊在Science雜志上的發(fā)表了一項精彩的研究工作。他們嘗試去找到能特異殺死這些導致癌癥發(fā)生或著抑制住這些具有高侵襲性的癌細胞的靶向藥物。Weinberg 假設通過靶向藥物可以誘導腫瘤干細胞從間質(zhì)細胞狀態(tài)向上皮細胞狀態(tài)的轉化（mesenchymal-to-epithelial transition, MET），使得具有高度轉移能力的腫瘤干細胞在藥物的靶向誘導下，"恢復"成為有極性的上皮特性的細胞。這樣，腫瘤干細胞在患者體內(nèi)喪失了高度侵襲和腫瘤轉移的能力。

首先，科研人員通過篩選找到能激活促進CDH1基因轉錄的藥物，CDH1是E-cadherin蛋白的基因，而E-cadherin是上皮細胞膜上非常關鍵的細胞連接標志膜蛋白，從而確定了這些藥物能促進MET轉化。

然后，通過這個篩選結果發(fā)現(xiàn)，這些誘導劑主要是對腺苷酸環(huán)化酶的活化，包括霍亂毒素、佛司可林?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)通過霍亂毒素或者佛司可林處理間質(zhì)細胞后，這些細胞分化成為良性的上皮細胞，從而喪失腫瘤生成的能力。而且在體外實驗中，這些處理后的細胞喪失了對常規(guī)化療藥物的抗性。

zui后，科研人員進一步實驗發(fā)現(xiàn)，這些藥物可以使細胞內(nèi)的cAMP濃度升高，從而更加強烈地激活了PKA信號。其中一個關鍵H3K9組蛋白去甲基酶PHF2是PKA的底物，它是cAMP促進MET過程中一個關鍵分子。通過基因組表觀遺傳分析PHF2的功能，他們還比較了在PKA激活前與激活后，細胞表觀遺傳上發(fā)生的變化。zui后確定了PHF2促進細胞內(nèi)上皮相關基因的去甲基化，從而解除了這些基因的轉錄抑制，zui后促進了細胞轉化成為上皮細胞狀態(tài)。

事實上，zui后他們的確找到了這樣一類靶向腫瘤起始細胞進行MET轉化的藥物。它們可以激活PKA信號通路，進而激活組蛋白去甲基酶在腫瘤起始細胞中進行表觀遺傳上修飾。迫使高侵襲能力的癌細胞變回上皮細胞特性細胞，進而轉為良性腫瘤。來源：生物谷