嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors, CAR）T細(xì)胞（CAR-T）是對(duì)病人自己的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因修飾而構(gòu)建出的，在治療血癌上取得成功，但是利用CAR-T治療實(shí)體瘤并不那么成功，這是因?yàn)檎＝M織含有CAR-T靶向的蛋白，因而，CAR-T不僅攻擊腫瘤，也會(huì)攻擊正常組織。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員描述了他們經(jīng)過(guò)基因修飾設(shè)計(jì)出一種識(shí)別一種組合物--由一種已知的癌癥相關(guān)表面蛋白和一種癌癥相關(guān)糖分子組成---的CAR能夠用于CAR-T免疫療法中以便治療一系列實(shí)體瘤。他們?cè)谝认侔┠Ｊ叫∈篌w內(nèi)證實(shí)了這種新的CAR-T療法的有效性。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月21日在線發(fā)表在Immunity期刊上，論文標(biāo)題為“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”。

論文*作者兼論文共同通信作者Avery Posey博士說(shuō)，“我們對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，讓它們靶向識(shí)別一種具有截?cái)嗟奶欠肿拥陌┌Y相關(guān)表面蛋白。未來(lái)的癌癥免疫療法將T細(xì)胞對(duì)癌癥特異性的糖分子和癌蛋白的靶向識(shí)別能力結(jié)合起來(lái)，可能導(dǎo)致人們?yōu)榘┌Y患者開發(fā)出一種非常有效的和安全的新療法。這些經(jīng)過(guò)基因改修飾的T細(xì)胞將能夠增加這種免疫療法的癌癥特異性和降低對(duì)病人的潛在毒性。”

一般而言，CAR-T免疫療法涉及通過(guò)一種類似于透析的方法從癌癥患者的血液中收集T細(xì)胞，然后對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，讓它們表達(dá)特定的CAR，而能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面上的特異性分子。這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞在灌注回患者體內(nèi)后，能夠靶向殺死癌細(xì)胞。

在這項(xiàng)研究中，Posey、論文共同通信作者Laura Johnson博士和來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)和丹麥哥本哈根大學(xué)的同事們構(gòu)建出表達(dá)特定CAR的CAR-T細(xì)胞，其中這種CAR特異性地識(shí)別粘蛋白1（MUC1）上截短的糖分子。MUC1蛋白在正常的細(xì)胞表面上并不存在，但在很多類型的實(shí)體瘤和白血病的癌細(xì)胞表面上大量存在。

當(dāng)將這些CAR-T細(xì)胞注射回白血病或胰腺癌小鼠體內(nèi)后，這些腫瘤都wei suo了，而且在大多數(shù)小鼠中被消除了，從而導(dǎo)致存活期增加。在接受CAR-T治療后，胰腺癌小鼠仍然活了113天；然而，在接受不能夠靶向識(shí)別具有截?cái)嗟奶欠肿拥腗UC1蛋白的CAR-T治療的小鼠當(dāng)中，在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，僅有三分之一的小鼠存活下來(lái)。重要的是，這些經(jīng)過(guò)基因修飾的CAR-T不能夠傷害正常的人細(xì)胞，也不能夠傷害不具有這種異常糖分子的細(xì)胞。

此外，利用高性能顯微鏡證實(shí)正常的細(xì)胞僅在細(xì)胞內(nèi)部表達(dá)不成熟的癌癥相關(guān)的MUC1蛋白版本，然而，癌細(xì)胞將這種異常的蛋白運(yùn)送到它的表面上，因此，這有助解釋為何這些經(jīng)過(guò)基因修飾的CAR-T僅能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面上的這種癌癥特異性的蛋白。

這些發(fā)現(xiàn)提示著靶向識(shí)別在正常組織和實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)的蛋白上存在的異常的癌癥特異性糖分子可能成為一種治療實(shí)體瘤的新免疫療法。這種腫瘤組合識(shí)別能力可能導(dǎo)致人們?cè)谖磥?lái)為癌癥患者開發(fā)出一種安全的有效的療法。

Posey當(dāng)前正在與哥本哈根大學(xué)同事Catharina Steentoft博士合作開發(fā)這種類型的新療法。Johnson說(shuō)，“我們的研究證實(shí)這種新的癌癥靶向療法的安全性和有效性。我們正在其他的模型中繼續(xù)評(píng)估這種療法的安全性。一旦新的模型評(píng)估完畢，我們計(jì)劃將這種療法推向針對(duì)實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)當(dāng)中。”