在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)加州大學(xué)河濱分校的研究人員基于駱駝抗體和美洲駝抗體開發(fā)出一種新的有前景的抗癌療法：它高度特異性地阻斷存在缺陷的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。相關(guān)研究結(jié)果于2016年12月13日在線發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“Active-site MMP-selective antibody inhibitors discovered from convex paratope synthetic libraries”。

MMP是26個(gè)密切相關(guān)聯(lián)的蛋白酶（降解其他蛋白的酶）的統(tǒng)稱，這些蛋白酶在組織再生和其他正常的細(xì)胞過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，當(dāng)一種腫瘤生長(zhǎng)時(shí)，某些MMP過量產(chǎn)生，從而允許癌細(xì)胞擴(kuò)散到體內(nèi)的其他部分。

在這項(xiàng)新的研究中，加州大學(xué)河濱分校伯恩斯工程學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)助理教授Xin Ge和他的同事們開發(fā)出對(duì)MMP存在高度選擇性的治療性單克隆抗體，這意味著它們能夠結(jié)合到特定的MMP上，阻斷它的活性，同時(shí)不影響其他的MMP蛋白酶家族成員。構(gòu)建這些人抗體是受到在駱駝科動(dòng)物（包括駱駝和美洲駝）體內(nèi)天然發(fā)現(xiàn)的抗體的啟發(fā)。

這些結(jié)果可能導(dǎo)致人們開發(fā)出新的療法---不僅是針對(duì)多種癌癥，而且也是針對(duì)因存在缺陷的蛋白酶而產(chǎn)生的其他疾病，如阿爾茨海默病、哮喘、多發(fā)性硬化癥和關(guān)節(jié)炎。

20多年來，科學(xué)家們一直在開發(fā)阻斷存在缺陷的MMP的藥物以便阻止癌癥起始和擴(kuò)散。但是針對(duì)多種有前景的小分子開展的臨床試驗(yàn)都失敗了—這主要是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈Π邢虼嬖谌毕莸腗MP同時(shí)允許“好的”MMP發(fā)揮它們正常的細(xì)胞功能所需的特異性。

Ge說，“臨床試驗(yàn)失敗已教導(dǎo)我們選擇性的而不是廣泛性的抑制劑是開發(fā)成功的MMP療法所必需的，但是利用小分子抑制劑實(shí)現(xiàn)這種選擇性是非常困難的，這是因?yàn)镸MP蛋白酶家族成員存在難以置信的保守性。因此，廣譜抑制劑在臨床試驗(yàn)中失敗了的原因在于它們較低的總體療效和副作用。”

單克隆抗體因具有較大的更加特異性的結(jié)合位點(diǎn)而被視為小分子的一種替代性選擇。然而，迄今為止，科學(xué)家們一直在努力開發(fā)阻斷MMP的抗體，這是因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)合位點(diǎn)之間缺乏相容性。

Ge說，“人抗體和MMP都具有凹形的---或者說埋藏的---結(jié)合位點(diǎn)，這使得它們之間的相互作用幾乎是不可能的。它們肯定不會(huì)結(jié)合在一起。”

這就是為何研究人員求助于在駱駝抗體和美洲駝抗體中發(fā)現(xiàn)的凸形的環(huán)狀結(jié)合位點(diǎn)，其中這些凸形的結(jié)合位點(diǎn)非常適合與這些凹形的MMP位點(diǎn)相互作用。他們利用在駱駝科動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的凸形環(huán)狀結(jié)構(gòu)化學(xué)合成出數(shù)十億個(gè)人抗體變體分子。通過對(duì)它們進(jìn)行測(cè)試，他們鑒定出幾十種人抗體變體高度有效地阻斷MMP和降低癌癥在實(shí)驗(yàn)室模型中擴(kuò)散。

Ge說，“盡管我們不能夠直接在人體中使用駱駝或羊駝抗體，這是因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)，但是如今，我們利用它們作為一種啟發(fā)構(gòu)建出有前景的候選抗體來阻斷促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的MMP。”