帕金森氏癥（PD）是一種進行性的神經(jīng)退行性疾病，它的特點是多巴胺能神經(jīng)元的死亡，從黑質(zhì)致密部（SNc）到紋狀體。除了神經(jīng)元的喪失，帕金森氏癥在神經(jīng)病理學方面的主要標志是路易體（Lewy bodies）沉積在整個黑質(zhì)紋狀體通路及大腦的其他部分。1 路易體是由α-Synuclein組成的細胞內(nèi)包涵體，從腦干到皮層它們逐漸增多。盡管衰老是帕金森氏癥的zui大風險因素，但是，由12個已知位點突變所引起的早發(fā)性家族形式占了全部病例的大約10%。其他基因如LRRK2的常染色體顯性突變，也增加了散發(fā)性晚發(fā)性帕金森氏癥的風險。2生物通
α-Synuclein如何影響黑質(zhì)致密部中的多巴胺穩(wěn)態(tài)成為了研究熱點（圖27）。3 目前已知，α-Synuclein抑制了酪氨酸羥化酶（TH），這是酪氨酸轉(zhuǎn)化成L-3,4-二羥苯丙氨酸（L-DOPA）的限速酶。4 α-Synuclein的存在也通過抑制多巴脫羧酶（DDC），防止L-DOPA轉(zhuǎn)化成多巴胺。5研究還表明，除了減少多巴胺合成，α-Synuclein還干擾囊泡融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而損害了多巴胺囊泡運輸和突觸功能。6 由于α-Synuclein對多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）快速穿梭于突觸前細胞膜的影響，多巴胺囊泡的立即可釋放庫也減少。7
研究還試圖確定，在帕金森氏癥期間，為什么有些神經(jīng)元亞群易于發(fā)生神經(jīng)退行性病變，而其他的則似乎受到保護。研究表明，長的軸突（長達70 cm）、眾多突觸連接和高的代謝需求讓mesostriatal多巴胺能神經(jīng)元特別脆弱。8 另一方面，Calbindin表達的缺乏也解釋了A9黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元無法緩沖鈣的含量，并增加了鈣依賴性神經(jīng)毒性的易感性。9 由于多巴胺迅速氧化形成活性氧簇（ROS），故細胞質(zhì)的多巴胺被囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2（VMAT2）迅速隔離進囊泡。因此，人們認為DAT:VMAT2比例高的神經(jīng)元更易發(fā)生神經(jīng)退行性病變。10 除了VMAT2活性受到α-Synuclein影響，α-Synuclein的寡聚化積累也凝聚成不溶性的細胞毒性原纖維，它在囊泡膜上穿孔，促進多巴胺釋放。11生物通
線粒體功能障礙被認為是帕金森氏癥發(fā)病機制的核心。支持這一理論的事實有，線粒體PTEN-誘導(dǎo)激酶1（PINK1）、Parkin、HTRA2/Omi和Park7/DJ-1的突變導(dǎo)致了這種疾病的隱性形式。近期的研究表明，PINK1負責了功能失調(diào)線粒體的處理，這種線粒體會泄漏有害的ROS。12 通過巨自噬（macroautophagy）來清除有缺陷的線粒體，這需要Parkin從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到線粒體。然而，Parkin依賴的線粒體自噬（mitophagy）的過度激活有可能導(dǎo)致生物能的不足，這促進了神經(jīng)退行性病變。13,14
目前對帕金森氏癥的治療包括L-DOPA和多巴胺激動劑，這在扭轉(zhuǎn)運動癥狀上相當有效，但無法阻止內(nèi)在的神經(jīng)退行性病變的發(fā)展。一種既能緩解癥狀又能進行神經(jīng)保護的新策略是使用第III組代謝型谷氨酸受體（mGluR）激動劑。突觸前第III組mGluRs的激活抑制了谷氨酸的過度釋放，防止興奮性毒性，并與運動癥狀作斗爭。15
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