在范圍內(nèi)，每年有140萬人的生命被結(jié)核病奪走。而來自原衛(wèi)生部的調(diào)查也顯示，我國有近一半人口已感染結(jié)核菌，活動性肺結(jié)核患者達(dá)500萬，在22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中位列第二。世界衛(wèi)生組織指出，結(jié)核病防治仍是面臨的重要公共衛(wèi)生問題。
近期一組研究人員針對肺結(jié)核發(fā)病機理中一個令人費解的問題展開了研究，指出了腫瘤壞死因子TNF具有雙重作用，能介導(dǎo)結(jié)核病的抗性和易感性兩個方面，這表明通過TNF-α，也許能研發(fā)出治療結(jié)核病的新方法。這一研究成果公布在Cell雜志上。
1975年，Carswell等發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡介苗注射或細(xì)菌內(nèi)毒素感染的小鼠血清中含有一種可引起荷瘤動物的腫瘤組織出血壞死的物質(zhì)，該物質(zhì)對體外培養(yǎng)的多種腫瘤細(xì)胞株具有細(xì)胞毒作用，但對正常細(xì)胞無殺傷作用，并將這種物質(zhì)命名為腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）。20世紀(jì)90年代末在歐美重新確認(rèn)了TNF-α抗腫瘤的重要地位，掀起了TNF-α在腫瘤研究和腫瘤治療中的新篇章。
時間進(jìn)入21世紀(jì)，有關(guān)TNF的研究逐漸得到了深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這種與癌癥有關(guān)的作用因子也是防治結(jié)核病的一個關(guān)鍵宿主元件，但是其表達(dá)量過多也會造成斑馬魚與人類的結(jié)核病發(fā)病率升高。這其中到底是什么原因呢？
在這篇文章中，研究人員展開了深入研究，他們以斑馬魚作為研究模型，發(fā)現(xiàn)如果TNF表達(dá)過高，在一開始會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞捕捉結(jié)核病細(xì)菌，但之后又會“反目成仇”，令這些巨噬細(xì)胞死亡，釋放分子信號。其中扮演關(guān)鍵作用的是巨噬細(xì)胞內(nèi)線粒體的活性氧簇（reactive oxygen species,ROS），需氧細(xì)胞在代謝過程中會產(chǎn)生一系列活性氧簇，之前的研究表明中、高濃度的ROS 通過細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至導(dǎo)致其壞死，但是隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)ROS可雙向調(diào)控某些腫瘤細(xì)胞的凋亡和增殖，并發(fā)現(xiàn)了自由基與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。
研究人員發(fā)現(xiàn)TNF能誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生ROS，從而導(dǎo)致了氧化應(yīng)激性的細(xì)胞損傷。zui開始低濃度的ROS可能是有益的，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞破壞病原體，然而隨著ROS含量增加，就會導(dǎo)致細(xì)胞受損。
通過深入分析，研究人員解析了這個過程：ROS參與調(diào)節(jié)cyclophilin D信號通路，以及神經(jīng)酰胺生成過程，來調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡。
而且研究也表明，能抑制cyclophilin D信號通路的藥物——alisporivir，以及能令酸性鞘磷脂酶失活的藥物——地昔帕明（desipramine）都能逆轉(zhuǎn)斑馬魚TNF過量導(dǎo)致的對結(jié)核病細(xì)菌的易感性。這表明這些口服性藥物也許能用于治療結(jié)核病，和其它TNF介導(dǎo)的疾病。
