3月7日至8日，美國化學(xué)會期刊《化學(xué)評論》（Chemical Reviews）和《藥物化學(xué)期刊》（Journal of Medicinal Chemistry）在線刊登了中科院上海藥物研究所新藥研發(fā)團隊圍繞四氫異喹啉這一優(yōu)勢骨架進行藥物研發(fā)所取得的進展。

 

四氫異喹啉，尤其是其構(gòu)型受限的多環(huán)衍生物（如阿樸*等）是多巴胺受體zui經(jīng)典的激動劑骨架。近年來，張翱研究員課題組與神經(jīng)藥理鎮(zhèn)學(xué)初研究員課題組合作，通過對四氫異喹啉多環(huán)骨架進行合理的環(huán)系增減和官能團躍遷，發(fā)現(xiàn)在四氫異喹啉多環(huán)骨架中存在一個5-羥色胺1A受體結(jié)合區(qū)域（J. Med. Chem. 2010, 53, 1319-28），進而利用多巴胺受體和5-羥色胺受體的雜泛性設(shè)計得到多靶點藥物（J. Med. Chem. 2011, 54, 4324-38）。這些工作受到同行的高度認可，并繼2007年后（Chem. Rev. 2007, 107, 274-302），再次受Chemical Reviews邀請對多巴胺受體藥物的研發(fā)撰寫評述和展望。

 

有趣的是，研究團隊zui近發(fā)現(xiàn)，在四氫異喹啉多環(huán)骨架的氮原子上引入吸電子基團后，多巴胺受體活性*消失，但對DNA修復(fù)中具有重要作用的聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1（PARP1）卻表現(xiàn)出nM級活性。通過與腫瘤藥理繆澤鴻研究組合作，發(fā)現(xiàn)在四氫異喹啉骨架中引入一個官能團化的長鏈即可獲得新一代PARP1抑制劑，分子水平活性高達0.31nM，細胞活性約為100 nM，與目前臨床在研的PARP1抑制劑活性相當(dāng)。隨后通過與結(jié)構(gòu)生物學(xué)許葉春研究組合作，成功獲得小分子抑制劑與PARP1酶的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并闡明了四氫異喹啉骨架與PARP1酶的催化區(qū)域關(guān)鍵氨基酸結(jié)合模式。

 

基于此結(jié)果，該團隊進一步優(yōu)化側(cè)鏈獲得高活性的第二代PARP1抑制劑，酶和細胞活性均高達低nM級，尤其是對BRCA1基因缺陷的細胞MDA-MB-436活性達到0.26 nM，是目前文獻公開報道的活性zui高的PARP1抑制劑。隨后通過機制研究，進一步驗證了這些化合物作為新一代PARP1抑制劑的功能及其潛在的抗腫瘤活性。