來自清華大學生命*，醫(yī)學院生物膜與膜生物工程國家重點實驗室、蛋白質科學*重點實驗室的研究人員揭示了重要凋亡因子CED-4細胞凋亡體的結構與功能機理，并通過解析了CED-4與CED-3的復合物結構，初步揭示了CED-4調控CED-3的機理，這一研究成果公布在Cell雜志上，是清華大學今年發(fā)表的第二篇Cell文章。
領導這一研究的是清華大學生命*施一公教授，和醫(yī)學院顏寧教授，他們在egl-1，ced-9，ced-4和ced-3組成的程序性細胞死亡的線性調控通路方面進行了多年的研究。

細胞凋亡（程序性細胞死亡）是在所有多細胞生物中起關鍵作用的基 本生命過程，細胞凋亡的異常會導致嚴重病變，比如癌癥、老年癡呆癥等等。因此揭示細胞凋亡的分子機理不僅可以加深我們對這一基本生命過程的了解，還可以對 開發(fā)新型抗癌、預防老年癡呆的藥物起提供線索。

研究細胞凋亡的一個重要模式生物是秀麗線蟲（Caenorhabditis elegans），MIT的Bob Horvitz教授領導的研究組因為通過遺傳學揭示egl-1，ced-9，ced-4和ced-3組成的程序性細胞死亡的線性調控通路而獲得2002年的諾貝爾獎。

施一公教授領導的實驗室一直致力于對細胞凋亡調控機理的研究。顏 寧教授的博士研究即因為揭示EGL-1、CED-9調控CED-4的機理而獲得2005年的“青年科學家獎”（北美地區(qū)），這條通路上的下一個重要問題 CED-4激活CED-3蛋白酶的分子機理一直不清楚。他們研究CED-4細胞凋亡體的結構與功能近10年，中間一度陷入瓶頸狀態(tài)。直至2008年在清華 大學，兩個實驗室經(jīng)過密切合作成功解析了CED-4的3.8埃的晶體結構。據(jù)知，這是施一公和顏寧回國之后合作解析的*個重要結構。此后又歷經(jīng)十數(shù)次的 同步輻射數(shù)據(jù)收集，終于利用在上海同步輻射收集的數(shù)據(jù)把結構修正到3.55埃，同時經(jīng)過近兩年的生化分析，初步揭示了CED-4調控CED-3的機理。

這項作顯示CED-4細胞凋亡體以八聚體的形式存在。 CED-4八聚體組成一個碗狀結構。他們還解析了CED-4與CED-3的復合物結構，然而，盡管晶體中確實含有CED-3，結構中卻看不到CED-3的 存在。晶體學分析顯示CED-3坐落于CED-4的碗中，其衍射密度因不對稱性而抵消。

基于結構和生化實驗結果，研究人員提出了CED-4激活CED-3的分 子機制模型：CED-4八聚體通過募集兩個CED-3分子到它的碗中而激活CED-3，CED-4的存在提高了CED-3的蛋白水解酶的活性，而執(zhí)行其殺 死細胞的功能。同時，CED-4作為AAA+ ATPase家族的重要成員，該結構顯示了與以往不同的AAA+ ATPase寡聚化形式，并揭示了NB-ARC（nucleotide-binding, Apaf-1,R proteins, and CED-4）家族蛋白結構組織上的一些共同原則，為研究這一家族的植物抗性R蛋白以及發(fā)炎體（inflammasome）的結構與功能提供了重要基礎。