近日，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)退行性疾病研究中心的科學(xué)家通過(guò)研究，找到解釋TDP-43蛋白發(fā)生變異時(shí)是如何導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的直接證據(jù)。他們?cè)凇杜R床研究期刊》上報(bào)告了這一發(fā)現(xiàn)。
 
        TDP-43蛋白是一種RNA結(jié)合蛋白，當(dāng)它發(fā)生變異時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，亦稱“漸凍癥”）和額顳葉變性（FTLD）兩種疾病的產(chǎn)生。TDP-43于2006年被發(fā)現(xiàn)是ALS和FTLD的主要致病蛋白，發(fā)現(xiàn)者正好是領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Virginia M.-Y. Lee和John Q. Trojanowski兩位教授當(dāng)時(shí)所帶領(lǐng)的課題組。
 
        以往有關(guān)TDP-43的研究認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞的死亡原因有兩種：一是，TDP-43所屬蛋白團(tuán)本身具有對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性；二是，當(dāng)TDP-43被蛋白團(tuán)包裹后，細(xì)胞中具有正常功能的TDP-43蛋白將減少，而一般情況下，細(xì)胞對(duì)TDP-43的數(shù)量是有控制的——TDP-43太多或太少都會(huì)出問(wèn)題。一旦TDP-43功能喪失，將對(duì)疾病的調(diào)控產(chǎn)生嚴(yán)重影響。
 
         研究人員認(rèn)為，小鼠自身TDP-43數(shù)量受到人類TDP-43突變體植入的影響而減少，其功能也因人類TDP-43的過(guò)度表達(dá)而被阻礙，由此才zui終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的，并且研究人員在小鼠細(xì)胞內(nèi)幾乎沒(méi)有觀察到包裹了TDP-43的蛋白團(tuán)，因此他們認(rèn)為，有關(guān)蛋白團(tuán)是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的根本原因的這種說(shuō)法并不正確。不過(guò)他們還不清楚為什么小鼠細(xì)胞內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)這種蛋白團(tuán)。

         在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家通過(guò)將人類TDP-43的突變體和正常體這兩種蛋白植入小鼠體內(nèi)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩種情況均導(dǎo)致小鼠前腦敏感區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少、脊髓束部分退化、肌肉發(fā)生抽搐。這些特征與FTLD的關(guān)鍵癥狀吻合，也符合ALS的一種被稱為原發(fā)性側(cè)索硬化（primary lateral sclerosis）的子類型所示癥狀。
 
        下一步，研究人員將尋找能夠調(diào)控TDP-43的特定基因以及研究mRNA在剪接過(guò)程中是如何修正基因的非正常表達(dá)的。