谷胱甘肽（GSH）還原響應(yīng)型納米藥物載體-二硫鍵載體-磷脂/二親聚合物

【資料簡(jiǎn)介】

谷胱甘肽(GSH)還原響應(yīng)型納米藥物載體（二硫鍵載體-磷脂/二親聚合物）

 

腫瘤組織由于代謝異常，而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在較強(qiáng)的還原環(huán)境。腫瘤細(xì)胞內(nèi)的還原物質(zhì)

谷胱甘肽(GSH)(2～10 mmol／L)濃度是細(xì)胞外GSH濃度(2—20 txmol／L)1 000倍以上，且比正常細(xì)胞內(nèi)濃度高4倍，尤其在一些耐藥腫瘤細(xì)胞中，GSH甚至要高出10倍∞¨。因此，這種腫瘤細(xì)胞內(nèi)外還原性的差異為設(shè)計(jì)還原響應(yīng)型納米藥物載體實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)性釋藥提供了一種新的思路。腫瘤細(xì)胞內(nèi)除了主要還原性物質(zhì)GSH外，還存在有硫氧還原蛋白還原酶、二價(jià)鐵離子(Fe“)、溶酶體硫醇還原酶(GILT)、半胱氨酸等還原性物質(zhì)。

近年來(lái)，還原響型智能納米藥物載體受到了藥物遞送領(lǐng)域的廣泛關(guān)注，并取得了令人鼓舞的研究進(jìn)展。還原響應(yīng)型智能納米藥物載體結(jié)構(gòu)中常用的還原敏感化學(xué)鍵包括：二硒鍵口、琥珀酰亞胺一硫醚鍵、二硫鍵，其中二硫鍵研究為廣泛。目前報(bào)道的還原敏感納米藥物載體大多為聚合物膠束，二硫鍵可位于親水和疏水鏈段連接處、藥物和載體材料之間舊刮以及兩親性高分子材料的疏水鏈段，。常見(jiàn)的還原敏感化學(xué)鍵種類(lèi)、載體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及相關(guān)功能如表3所示。

還原響應(yīng)型納米載體常用于化學(xué)藥物的腫瘤細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)釋放。本課題組通過(guò)含有二硫鍵的連

接臂將疏水脫氧膽酸(DOCA)偶聯(lián)于親水長(zhǎng)鏈透明質(zhì)酸(HA)得聚合物HA．SS．DOCA，在水溶液中可自組裝為還原響應(yīng)型膠束，用于紫杉醇的靶向遞送及腫瘤細(xì)胞內(nèi)還原敏感響應(yīng)釋藥，體外模擬血液、腫瘤胞漿還原環(huán)境下釋放實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該膠束在正常體液條件下穩(wěn)定存在，但在20 mmol／L GSH還原條件下二硫鍵快速斷裂，膠束解體，藥物快速釋放。體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明，還原敏感膠束具有更強(qiáng)的細(xì)胞殺傷能力及抗腫瘤活性。

 

以二硫代二丙基(DTDP)為還原敏感連接臂，將順鉑(Pt)偶聯(lián)于兩親聚合物聚乙二醇-聚(L一谷氨酸)(PEG—PLG)的疏水鏈PLG上，制備了順鉑的還原敏感高分子前體藥物PEG—P(LG．

DTDP．Pt)。研究表明，該膠束在10mmol／L GSH存在的條件下，二硫鍵快速斷裂，40 h順鉑的釋放量達(dá)80％。卵巢癌移植荷瘤小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，與游離的Pt相比，該前體藥物PEG．P(LG—DTDP．Pt)具有更強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)的活性。

還原響應(yīng)型納米載體亦可以實(shí)現(xiàn)基因類(lèi)藥物的腫瘤細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)釋放。Dong等。3 7。通過(guò)二硫鍵將陽(yáng)離子聚合物聚[2一甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)]偶聯(lián)于兩親聚合物聚乙二醇一聚己內(nèi)酯(PEG—PCL)的疏水鏈段上，用于負(fù)載siRNA。研究表明，在血液條件下，該納米載體穩(wěn)定，而進(jìn)入富含還原物質(zhì)的腫瘤細(xì)胞后，二硫鍵斷裂，PD-MAEMA/siRNA從PEG．PCL上脫落，促進(jìn)內(nèi)涵體逃逸，并有效釋放siRNA。

 

通過(guò)還原敏感交聯(lián)劑制備殼交聯(lián)或核交聯(lián)膠束，能夠顯著提高聚合物膠束在體內(nèi)的穩(wěn)定性及靶點(diǎn)藥物釋放的選擇性。用3，3’一二硫代二丙酸(DPA)作為交聯(lián)劑，制備了一種基于聚

(g一芐基．L．谷氨酸酯)-b．葡聚糖(PBLG—b．dextran)的殼交聯(lián)納米膠束，用于阿霉素(DOX)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速釋放。該膠束在有0．010 mol／L GSH條件下，DOX在12 h內(nèi)釋放量為75％，而在無(wú)GSH條件下，DOX在59．5 h才釋放30％。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)也表明，該膠束能顯著抑制HeLa和HepG2腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

 

Huang等一9。制備了一種以2，2 7一二硫二乙醇一二丙烯酸酯為交聯(lián)劑的核交聯(lián)膠束，用于紫杉醇(PTX)的胞內(nèi)還原敏感響應(yīng)釋放。研究表明，在無(wú)還原劑二硫蘇糖醇(DTF)的條件下，藥物的釋放緩慢，而在10．0 mmol／L DTr下，藥物釋放速率明顯加快。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，與游離PTX和非還原敏感膠束相比，該核交聯(lián)還原敏感膠束具有增強(qiáng)的抗腫瘤效果。

 

硫辛酸(LA)也常常用來(lái)制備二硫鍵交聯(lián)的膠束。硫辛酸分子內(nèi)含有一個(gè)二硫鍵，在微量還原物質(zhì)DTI"作用下，內(nèi)部二硫鍵發(fā)生斷裂，分子間巰基與巰基相互連接形成新的二硫鍵，用于膠束的交聯(lián)。如Chen等㈣o報(bào)道了一種偶聯(lián)硫辛酸(LA)一順一環(huán)己烷二羧酸(CCA)的聚(乙二醇)-b．聚(賴(lài)氨酸)多肽嵌段共聚物[PEG．P(LL．CCA／LA)]。該多肽共聚物自組裝形成具有還原和pH雙重敏感的聚合物膠束，用于抗腫瘤藥物藥DOX的腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速釋放。側(cè)鏈硫辛酸通過(guò)微量DTF進(jìn)行催化，形成核交聯(lián)膠束。研究表明，在生理?xiàng)l件下，該膠束穩(wěn)定性良好，而在10 mmoL／L DTr細(xì)胞內(nèi)條件下快速解交聯(lián)，加快DOX的釋放。此外，在pH 5．0的內(nèi)涵體酸性環(huán)境下，CCA發(fā)生酸裂解，進(jìn)一步加快DOX的釋放，24 h釋放量達(dá)96．7％。M1Tr實(shí)驗(yàn)顯示，和對(duì)照組相比，該膠束具有增強(qiáng)的抗腫瘤效果。

 

西安凱新生物可以提供一種由二硫鍵連接的二親共聚物材料，該類(lèi)材料可以制備一種載藥納米膠束，在腫瘤細(xì)胞環(huán)境下雙硫鍵因谷胱甘肽(GSH)高還原性 發(fā)生化學(xué)鍵斷裂 破壞膠束結(jié)構(gòu) 加速釋放藥物。

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產(chǎn)品列表：

mPEG-SS-PLGA

PLGA-SS-PEG-PLGA

PLGA-SS-PEG-MAL

PLGA-SS-PEG-COOH

PLGA-SS-PEG-NH2

PLGA-SS-PEG-NHS

PLGA-SS-PEG-Biotin

PLGA-SS-PEG-N3

PLGA-SS-PEG-SH

PLGA-SS-PEG-OH

PLGA-SS-PEG-Br

PLGA-SS-PEG-Folate

 

PLA-SS-mPEG

PLA-SS-PEG-PLA

PLA-SS-PEG-MAL

PLA-SS-PEG-COOH

PLA-SS-PEG-NH2

PLA-SS-PEG-NHS

PLA-SS-PEG-Biotin

PLA-SS-PEG-N3

PLA-SS-PEG-SH

 

PCL-SS-PEG-OMe

PCL-SS-PEG-PCL

PCL-SS-PEG-MAL

PCL-SS-PEG-COOH

PCL-SS-PEG-NH2

PCL-SS-PEG-NHS

PCL-SS-PEG-Biotin

PCL-SS-PEG-N3

PCL-SS-PEG-SH

西安凱新生物生物科技有限公司還可以提供一種在磷脂和PEG直接連接雙硫鍵，該類(lèi)材料可以制備出具有氧化還原性質(zhì)的脂質(zhì)體納米粒子，同樣這種脂質(zhì)體因?yàn)槟[瘤細(xì)胞中較高濃度的谷胱甘肽(GSH)高還原性 而破壞脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)加快釋放藥物

MPEG-SS-DSPE

MPEG-SS-DOPE

MPEG-SS-DPPE

MPEG-SS-DMPE

 

DSPE-SS-PEG-NH2

DSPE-SS-PEG-COOH

DSPE-SS-PEG-NHS

DSPE-SS-PEG-MAL

DSPE-SS-PEG-N3

DSPE-SS-PEG-SH

DSPE-SS-PEG-ALK

DSPE-SS-PEG-Biotin

DSPE-SS-PEG-FITC

DSPE-SS-PEG-FA

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