神經(jīng)肽Y（NPY）

【資料簡介】

NPY是一個36個氨基酸的肽，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。許多證據(jù)表明NPY在體重調(diào)節(jié)中起到重要的作用，NPYzui主要的作用是增加食物的攝入，降低飽食動物的產(chǎn)熱效應(yīng)。促攝食的NPY神經(jīng)元起源于弓狀核，投射到室旁核，釋放的NPY在室旁核與NPY的Y1和Y5受體結(jié)合，引發(fā)強的攝食反應(yīng)，并影響能量支出，這種作用在外周可能是通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)完成的。抑制NPY的內(nèi)分泌會使食物攝入下降，當非遺傳性肥胖小鼠禁食時，其下丘腦的NPY和NPYmRNA水平會提高。在ARC內(nèi)表達NPY基因的神經(jīng)元與OB-R共存，Leptin通過作用于ARC上的OB-R抑制NPY的合成與分泌，達到抑制進食、減少體脂的目的。事實上表型肥胖而Leptin缺乏的ob/ob小鼠NPY必然維持在一定的水平；相反，NPY合成和釋放如下降會使食物攝入量和機體體重下降。這些資料表明：NPY是調(diào)節(jié)體重的一個關(guān)鍵物質(zhì)，NPY抑制劑則可能成為有效的控制肥胖的藥物。

百科名片

神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是由36個氨基酸殘基組成的多肽，屬胰多肽家族，廣泛分布于哺乳動物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，是含量zui豐富的神經(jīng)肽之一。

概況

　　神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種廣泛存在于中樞和外周并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的激素。在中樞，NPY有抗焦慮抗癲癇功能，并且具有抑制生殖、抑制肌肉興奮、抑制交感興奮的作用，導致人體的血壓、心率、代謝下降， 它還能夠促進食欲，并因此成為節(jié)食藥物的靶點。但是，外周的NPY具有正向的刺激作用，它和糖皮質(zhì)激素以及兒茶酚胺共同增強應(yīng)激反應(yīng)。NPY在外周能誘導血管收縮、血管平滑肌增殖，導致血脂升高、糖耐受，釋放脂肪細胞因子。 

　　NPY的作用主要通過與它的受體結(jié)合來完成，NPY被酶DPPIV（也稱為CD26）修飾，將NPY1-36變成NPY3-36,后者與Y2/Y5受體具有更高的親合力。NPY能上調(diào)自身受體，并參與免疫反應(yīng)以及增殖各種類型的細胞（囊括了從平滑肌細胞到前體脂肪細胞）。突觸后的Y1受體通過增強*的作用以及刺激平滑肌細胞增殖而直接或間接地介導了血管收縮。Y1和Y5受體對于導致粥樣斑塊的形成有重要作用。Y2受體不但通過本身，同時也與Y5受體協(xié)同作用來加重粥樣硬化斑塊的形成，它們能刺激內(nèi)皮細胞的增生、遷移和毛細血管的形成。Y2受體除了具有致粥樣斑塊形成的作用外，還能夠抑制突觸前的*(NE)的釋放。 

生理機能

NPY、應(yīng)激與血管收縮

　　盡管NPY和NE通常同時釋放并且互相協(xié)作共同在交感神經(jīng)接頭處起作用，但是在不同的情況下，它們之間的釋放比例以及對于血管功能的調(diào)節(jié)是不同的。肌肉交感神經(jīng)處的興奮和急性應(yīng)激通常釋放NE，腎上腺激素的調(diào)節(jié)作用主要是維持動脈血壓以及短時間內(nèi)收縮血管和心臟。當然還包括β-腎上腺素的脂溶解作用，這被認為是應(yīng)激導致人體體重下降的主要原因。而NPY是在*應(yīng)激或極度劇烈刺激下釋放的，如耗竭性的運動并伴有缺氧、新生兒分娩、強烈的恐慌后、暴露在酷寒之下。它導致了*的血管收縮，并且通過平滑肌的增殖而重構(gòu)血管。NPY還能刺激單核細胞遷移和激活，對T淋巴細胞功能的增強產(chǎn)生雙峰效應(yīng)，激活血小板，導致粥樣硬化。這些效應(yīng)表明NPY是一種具有*、慢性調(diào)節(jié)功能的物質(zhì)。 

　　Zukowska在冷應(yīng)激模型中發(fā)現(xiàn)大鼠血漿的NPY濃度增高。將大鼠暴露在冰水中2 h，發(fā)現(xiàn)平均動脈壓和心率增加，腸系膜血流量減少，腸系膜血管阻力增加，這些變化在冰水刺激過后仍持續(xù)1 h。Y1受體拮抗劑BIBP3226抑制80％以上的血管收縮效應(yīng)。同樣，NPY作用于人的冠脈也導致劇烈的血管收縮，這和人的心理應(yīng)激產(chǎn)生的效果類似，都嚴重減少了冠脈的血流量。無論是人還是老鼠，應(yīng)激誘導的血漿NPY增加以及血管收縮反應(yīng)，都是男（雄）性大于女（雌）性。這種由性別引起的差別可能和男性激素能夠刺激NPY基因的表達有關(guān)。 

NPY與粥樣斑塊的形成

　　NPY除了能增強血管收縮，還能導致血管再狹窄。NPY對體外培養(yǎng)的原代血管平滑肌細胞具有明顯的增殖作用，Y1和Y5受體拮抗劑則能阻斷這一作用。研究表明，寒冷刺激能加重球囊擴張損傷引起的粥樣斑塊樣血管阻塞（斑塊中包含脂質(zhì)沉淀、微血管和新生內(nèi)膜）。作用于損傷部位的NPY緩釋球（10 μg/14 d）能導致類似的嚴重的斑塊樣損傷，并且Y1受體拮抗劑能*阻斷這種由應(yīng)激或者NPY導致的血管阻塞。 

　　DPPIV抑制物和Y1受體激動劑的功能一樣，都可阻止NPY1-36變?yōu)镹PY3-36，后者對Y2/Y5受體具有更高的親合力。因此，DPPIV抑制物能增強Y1受體介導的NPY效應(yīng)，使經(jīng)過球囊損傷后的頸動脈*被粥樣斑塊阻塞，對照組結(jié)果則相反。DPPIV除了裂解NPY外，也裂解胰島素增敏激素GLP-1（7-36），將它變成無活性的GLP-1（9-36），因此DPPIV變成抗糖尿病藥物的靶點。從目前的對于血管再狹窄以及NPY/Y1受體在粥樣斑塊形成中的作用的認識來看，糖尿病患者使用DPPIV抑制物作為治療藥物存在潛在的風險。 

NPY與血小板

　　NPY造成血管阻塞的另外一個因素是血小板。這種無核細胞充滿了生長因子，經(jīng)常存在于斑塊和血管損傷的周邊，直接或間接地參加了血管重構(gòu)。目前的研究表明，大鼠和某些小鼠的血小板及巨核細胞表達NPY。血小板不表達NPY的小鼠（C57BL/6）的股動脈在球囊擴張損傷后不易引起再狹窄，而血小板表達NPY的小鼠（SV129/X1）極易引起再狹窄。 

　　NPY基因敲除小鼠注入SV129/X1的血小板，結(jié)果顯示血小板源性的NPY明顯導致血管平滑肌的增生、新生內(nèi)膜的形成、單核巨噬細胞滲透到血管損傷處。免疫組化研究也表明NPY系統(tǒng)參與了動脈粥樣硬化的形成過程。有趣的是，健康人的血小板不表達NPY，但在某些情況下，如心情沮喪以及一些有外周血管性疾病的人表達。 

NPY與血管生成

　　NPY介導的增殖不僅僅局限于血管粥樣斑塊樣重構(gòu)。Zukowska的研究表明，NPY主要通過激活Y2受體刺激正常血管的生成。體外實驗表明，NPY能刺激內(nèi)皮細胞的活化、增殖、遷移和管腔的形成。將大鼠的動脈環(huán)包埋在膠原中，NPY能刺激它生長出長度和厚度與正常血管類似的血管芽。這個成長過程在eNOS基因敲除小鼠中被阻斷，表明NPY介導的血管生長是通過eNOS來完成的。NPY也誘導其他生長因子的表達，如堿性成纖維生長因子（bFGF）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），這些都是NPY引起效應(yīng)的一部分下游介質(zhì)。 

　　NPY誘導的增殖能造成血管粥樣斑塊的形成，但同時能讓缺血組織的血管實現(xiàn)再通。股動脈阻塞誘導的下肢缺血能上調(diào)NPY、Y2/Y5受體和DPPIV的表達，并增加了靜脈中NPY的濃度。對于缺血組織用外源性局部的NPY處理（通過緩釋小球），在阻塞物下層形成新的毛細血管，在阻塞的股動脈周圍形成新的肌動脈，NPY通過這種方式改善血流及患肢功能。另外，NPY的類似促血管新生的作用在傷口修復中也被證實。老年人再生血管的能力減弱，NPY介導的血管新生能力也減弱，與之伴隨的是Y2受體及DPPIV的減少。NPY/Y2/DPPIV的促血管新生的功能，對缺血組織的血管再通、傷口愈合以及老年人的血管再生也許能成為一種新的治療方法。但NPY的這種作用也會造成腫瘤和視網(wǎng)膜的病理性血管再生。因此，在某些情況下Y2受體拮抗劑也能成為治療性藥物。 

NPY與血管內(nèi)皮細胞

　　NPY與血管內(nèi)皮細胞的關(guān)系十分復雜。在體外實驗中，NPY能使單層血管內(nèi)皮細胞的通透性增加，在缺氧的情況下這種情況更嚴重，Y3受體在其中起到關(guān)鍵作用?？紤]到NPY可促進內(nèi)皮細胞的增生，是否由于細胞的增生導致局部缺氧而引起的內(nèi)皮細胞功能不全，使細胞間連接松弛導致該結(jié)果，尚不清楚。zui近的研究表明，血管內(nèi)皮細胞也表達Y1受體，同時它自己也表達NPY。因此，內(nèi)皮細胞很可能存在NPY的正反饋機制，即NPY通過與受體結(jié)合增加細胞內(nèi)鈣離子濃度，而增加的鈣離子濃度又引發(fā)了一系列因子的釋放，比如NPY和內(nèi)皮素(ET-1）。因此，少量的局部范圍的NPY就可以對內(nèi)皮細胞起到很強的作用。NPY對于內(nèi)皮細胞的影響有可能是導致應(yīng)激性心血管疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 

研究意義

　　與應(yīng)激關(guān)系密切的NPY無論在外周還是在中樞都起著重要的調(diào)節(jié)作用，尤其和心血管系統(tǒng)的關(guān)系更為緊密。NPY在原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中有著極其重要的病理生理學意義。NPY對心血管的調(diào)節(jié)，在應(yīng)激引起的心血管疾病中起重要作用，研究該調(diào)節(jié)機制對于臨床預防和治療一些心血管疾病具有重要的意義。 

抑郁誘因

　　美國密歇根大學研究人員證實，大腦中化學物質(zhì)神經(jīng)肽Ｙ水平較低者容易悲觀。研究人員希望，這一結(jié)論能幫助醫(yī)生盡早診斷抑郁癥等精神疾病并采取干預措施。 

　　研究報告由美國《普通精神病學文獻》月刊2011年2月號發(fā)表。研究人員從三種途徑求證神經(jīng)肽Ｙ水平與悲觀情緒的關(guān)聯(lián)。他們先把實驗對象按神經(jīng)肽Ｙ水平高、中、低分為三組，讓他們看三類詞匯。一類是中性詞匯，如“物質(zhì)”；一類屬負面詞匯，如“謀殺者”；另一類是正面詞匯，如“希望”。 

　　前額葉皮層與情緒相關(guān)。功能性磁共振成像結(jié)果顯示，那些神經(jīng)肽Ｙ水平低的實驗對象看到負面詞匯時前額葉皮層反應(yīng)強烈，而神經(jīng)肽Ｙ水平高者反應(yīng)弱得多。 

　　研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Ｙ水平低者接受注射前后反應(yīng)都更為負面，即他們在預期痛感來臨時和切實感到疼痛后，情緒都會發(fā)生較大變化。 

　　密歇根大學醫(yī)學院精神病學系專家、報告作者之一布賴恩?米基說，注射鹽溶液實驗表明，神經(jīng)肽Ｙ水平低者比其他人更容易激活前額葉皮層，“即使在壓力尚不存在時”。研究人員發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者中神經(jīng)肽Ｙ水平低者比例較高。研究人員認為，這一發(fā)現(xiàn)有臨床意義。 

　　報告另一作者喬恩－卡爾?蘇維塔說，研究拓寬了對抑郁癥生理機制的了解，“找到一種生物標志物……與患重度抑郁癥風險相關(guān)”。 

　　研究人員說，現(xiàn)有治療抑郁癥的方法對不少患者不起作用，“以神經(jīng)肽Ｙ為生物標志物的zui大潛在意義可能是可以指導開發(fā)全新抗抑郁癥藥物”。

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