編者按：本欄目2013年研發(fā)盤點的zui后一篇毫無疑問落到腫瘤免疫治療這一大熱領(lǐng)域。在4個多月的寫作過程中，作者翻閱上百篇國內(nèi)外文獻(xiàn)，走訪中國學(xué)者，圍繞該療法的發(fā)現(xiàn)歷史到思維范式，結(jié)合行業(yè)并購、研發(fā)挫敗種種事件回答了這樣一個問題——為什么每個人都想成為這項技術(shù)的。其間不乏許多曲折和悲歡的情節(jié)。更驚喜的是，作者手繪插圖，為全文增添色彩。30年后，腫瘤免疫療法強(qiáng)勢回歸公眾視野，經(jīng)過漫長探索之后，必將有更多像結(jié)尾講述的琳達(dá)那樣的病人，從這一革命性醫(yī)藥技術(shù)中獲益。

作者的話：

一個很關(guān)鍵、懸而未解的問題是怎樣運用生物標(biāo)記物依照個性化醫(yī)療的原理來挑選zui合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是從事轉(zhuǎn)化科學(xué)研究的同行們關(guān)注的。

在過去的12個月，對我和許多專注癌癥研究的同行們是一段激動人心的旅程。2013年9月，在上海，我們阿斯利康亞洲及新興市場創(chuàng)新醫(yī)藥部將公司*個在中國發(fā)現(xiàn)的臨床前候選藥物送入腫瘤研發(fā)管線上。該項目從啟動到候選藥物投資決定只用了20個月時間。這是我們在中國的創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)工作的一個重要里程碑。2014年春，我們在英國的腫瘤創(chuàng)新醫(yī)藥部的同事們也將針對表皮生長因子EGFR突變型肺癌的第三代靶向藥物AZD9291推到Ⅲ期臨床試驗階段。當(dāng)然，對癌癥研究的科學(xué)家和醫(yī)生來說，zui令人矚目的行業(yè)進(jìn)展無疑是腫瘤免疫治療。

科學(xué)突破居首

《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為2013年科學(xué)突破的*。有關(guān)腫瘤免疫治療的臨床試驗進(jìn)展、企業(yè)合作、并購、融資的新聞層出不窮。CTLA-4、PD-1、PD-L1這些熱門靶點也頻繁被業(yè)界媒體提及。

其實，腫瘤免疫治療從1891年紐約一名外科醫(yī)生William Coley用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫·羅森伯格(Steve Rosenberg)團(tuán)隊成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)治愈*例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。此后，新技術(shù)新治療方案包括單克隆抗體、腫瘤疫苗不斷涌現(xiàn)，雖然對一些病人和適應(yīng)癥有效，但沒能被大規(guī)模應(yīng)用。30年后，讓這個領(lǐng)域揚眉吐氣的是兩類治療途徑：一種是針對免疫檢驗點的抗體；另一種是表達(dá)嵌合抗原受體的自體T細(xì)胞療法。

免疫檢驗點抗體是通過激活病人自身免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞來消滅腫瘤細(xì)胞(見圖1：免疫檢驗點共信號機(jī)制和圖2：免疫檢驗點抗體作用機(jī)理)。CTLA-4單抗Ipilimumab是*被批準(zhǔn)上市的免疫檢驗點抑制劑。該抗體由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，授權(quán)百時美施貴寶開發(fā)，在惡性黑色素腫瘤患者上取得顯著生存獲益，于2011年在美國批準(zhǔn)上市。另一個CTLA-4單抗tremelimumab也是由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，經(jīng)輝瑞開發(fā)，又轉(zhuǎn)讓給阿斯利康繼續(xù)開發(fā)。針對PD-1和PD-L1的單抗有多家公司開發(fā)，競爭十分激烈。目前，在后期臨床試驗的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和(MPDL3280A(PD-L1)。其他針對OX40、4-1BB的多個單抗在早期開發(fā)中。與此同時，CTLA-4和PD-1單抗的聯(lián)合治療試驗也在進(jìn)行，并取得階段性成果。過去3年，ASCO(美國臨床腫瘤協(xié)會)年會上，免疫檢驗點抑制劑單抗臨床試驗數(shù)據(jù)發(fā)布都是令人矚目的亮點。預(yù)計今后幾年內(nèi)會有多個免疫檢驗點抗體上市，適應(yīng)癥也會擴(kuò)充到其他腫瘤類型。

人抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體(MCV)ELISA試劑盒  Human anti-mutated citrullinated vimentin antibody,MCV ELISA試劑盒
人抗髓磷脂抗體IgA(AMA IgA)ELISA試劑盒  Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA試劑盒
人抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體(MCV)ELISA試劑盒  Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA試劑盒
人抗髓磷脂抗體IgA(AMA IgA)ELISA試劑盒  Human anti-myelin antibody IgA,AMA IgA ELISA試劑盒
人抗腮腺管抗體(anti-parotid duct Ab)ELISA試劑盒  Human anti-parotid duct antibody ELISA試劑盒
人抗軟骨抗體(anti-cartilage-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-cartilage-antibody ELISA試劑盒
人抗人絨毛膜促性腺激素抗體(AhCGAb)ELISA試劑盒  Human anti-chorionic gonadotropin-antibody,AhCGAb ELISA試劑盒
人抗染色體抗體(anti-chromosome Ab)ELISA試劑盒  Human anti-chorionic gonadotropin-antibody,AhCGAb ELISA試劑盒
人抗腦組織抗體(ABAb)ELISA試劑盒  Human anti-brain tissue antibody,ABAb ELISA試劑盒
人抗麥膠蛋白/麥醇溶蛋白抗體(AGA)ELISA試劑盒  Human anti-gliadin antibody,AGA ELISA試劑盒
人抗磷脂酰絲氨酸抗體(APSA)ELISA試劑盒  Human Anti-phosphatidyl serine antibody,APSA ELISA試劑盒
人抗磷壁酸抗體(TA)ELISA試劑盒  Human anti-teichoic acid antibody,TA ELISA試劑盒
人抗淋巴細(xì)胞毒抗體(ALA/LCA)ELISA試劑盒  Human anti-lymphocytotoxic antibody,ALA/LCA ELISA試劑盒
人抗巨噬細(xì)胞抗體(anti-macrophage Ab)ELISA試劑盒  Human anti-macrophage antibody ELISA試劑盒
人抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-Thyroid-Peroxidase antibody,TPO-Ab ELISA試劑盒
人抗紅細(xì)胞抗體(RBC)ELISA試劑盒  Human anti-red cell antibody ELISA試劑盒
人28S抗核糖體抗體(28S rRNP)ELISA試劑盒  Human 28S ribosome RNP antibody,28S rRNP ELISA試劑盒
人抗核仁抗體(ANA)ELISA試劑盒  Human anti-nucleolus antibody,ANA ELISA試劑盒
人抗核膜糖蛋白210抗體(gp210)ELISA試劑盒  Human Anti-glucoprotein 210,GP210 ELISA試劑盒
人抗肝細(xì)胞胞質(zhì)1型抗體(LC1)ELISA試劑盒  Human anti-liver cytosolantibody type 1,LC1 ELISA試劑盒
人抗肺泡基底膜抗體(ABM-Ab)ELISA試劑盒  Human alveoli basement membrane zone antibody,ABM-Ab ELISA試劑盒
人抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)ELISA試劑盒  Human anti-thymocyte globulin,ATG ELISA試劑盒
人抗表皮細(xì)胞基底膜抗體(EBMZ)ELISA試劑盒  Human epidermal basement membrane zone,EBMZ ELISA試劑盒
人抗中性粒/中心體抗體(ACA)ELISA試劑盒  Human anti-centrol and centrosome antibody,ACA ELISA試劑盒
人抗白蛋白抗體(AAA)ELISA試劑盒  Human anti-albumin antibody,AAA ELISA試劑盒
人抗浦肯野細(xì)胞抗體/抗Yo抗體(PCA-1/Yo)ELISA試劑盒  Human purkinje cell autoantibody,PCA-1/Yo ELISA試劑盒
人抗Sa抗體(anti-Sa-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-Sa-antibody ELISA試劑盒
人抗Sa抗體(anti-Sa-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-Sa-antibody ELISA試劑盒
人抗神經(jīng)元核抗體2型/抗Ri抗體(ANNA-2/Ri)ELISA試劑盒  Human neuronal nuclear autoantibody,ANNA-2/Ri ELISA試劑盒
人異質(zhì)型核糖核蛋白復(fù)合物/抗RA33抗體(hnRNP/RA33)ELISA試劑盒  Human heterogeneous nuclear ribonucleoprotein compies/anti-RA33-antibody,hnRNP/RA33 ELISA試劑盒
人抗Q熱抗體(anti-Q-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-Q fever antibody,anti-Q-Ab ELISA試劑盒
人抗多發(fā)性肌炎硬皮病抗體(PM-Scl/PM-1)ELISA試劑盒  Human polymyositis-sclerosis antibody,PM-Scl/PM-1 ELISA試劑盒
人PL7抗體/抗蘇氨酰tRNA合成酶(PL7)ELISA試劑盒  Human anti-PL7-antibody ELISA試劑盒
人PL12抗體/抗丙氨酰tRNA合成酶(PL12/AlaRS)ELISA試劑盒  Human anti-PL12-antibody,PL12/AlaRS ELISA試劑盒
人抗Mi2抗體(anti-Mi2-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-Mi2-antibody ELISA試劑盒
人抗Ku抗體(anti-Ku-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-Ku-antibody ELISA試劑盒
人抗IgA抗體(anti-IgA-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-IgA antibody ELISA試劑盒
人抗神經(jīng)元核抗體1型/抗Hu抗體(ANNA-1/Hu)ELISA試劑盒  Human neuronal nuclear autoantibody,ANNA-1/Hu ELISA試劑盒
人抗DNA酶B抗體(anti-DNase B)ELISA試劑盒  Human anti-deoxyribonuclease B,anti-DNase B ELISA試劑盒 
人抗BP180抗體(BP180-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-Bullous Pemphigoid 180 antibody,BP180-Ab ELISA試劑盒
人抗BB抗體(BB-Ab)ELISA試劑盒  Human anti-B burgdorleri antibody,BB-Ab ELISA試劑盒
人抗平滑肌抗體(ASMA)ELISA試劑盒 Human Anti-smooth muscle antibody,ASMA ELISA試劑盒
人抗肝細(xì)胞膜抗體(LMA)ELISA試劑盒 Human anti-liver cell membrane antibody,LMA ELISA試劑盒
人抗肝特異性脂蛋白抗體(LSP)ELISA試劑盒 Human liver specific lipoprotein,LSP ELISA試劑盒
人抗眼肌抗體(EMAb)ELISA試劑盒 Human eye muscle antibody,EMAb ELISA試劑盒
人抗補體1q抗體(C1q)ELISA試劑盒  Human Anti-Complement 1q antibody,C1q ELISA試劑盒
人抗內(nèi)因子抗體(IFA)ELISA試劑盒 Human intrinsic factor antibody,IFA ELISA試劑盒
人抗磷脂抗體(Apl/APA)ELISA試劑盒 Human anti-phospholipid antibody,Apl/APA ELISA試劑盒
人抗組蛋白抗體(AHA)ELISA試劑盒 Human anti-Histone antibody,AHA ELISA試劑盒
人晶體蛋白α(Cryα)ELISA試劑盒 Human crystal proteins α,Cryα ELISA試劑盒
人晶體蛋白β(Cryβ)ELISA試劑盒  Human crystal proteins β,Cryβ ELISA試劑盒 
人抗膠原蛋白抗體(CLA)ELISA試劑盒 Human Collagen autoantibody,CLA ELISA試劑盒
人抗角蛋白絲聚集素/絲集蛋白抗體(AFA)ELISA試劑盒 Human anti-filaggrin antibody,AFA ELISA試劑盒
人抗環(huán)胍氨酸肽抗體(CCP)ELISA試劑盒 Human anti-cyclic citrullinated peptide,CCP ELISA試劑盒
人抗核周因子抗體(APF)ELISA試劑盒 Human anti-perinuclear factor,APF ELISA試劑盒
人抗核抗體(ANA)ELISA試劑盒 Human Anti-nuclear Antibody,ANA ELISA試劑盒
人抗肝腎微粒體抗體(LKM)ELISA試劑盒 Human liver kidney microsome autoantibody,LKM ELISA試劑盒
人抗α干擾素抗體(IFNα-Ab)ELISA試劑盒 Human InterferonαAntibody,IFNα-Ab ELISA試劑盒
人抗Sc1-70抗體(Sc1-70-Ab)ELISA試劑盒 Human Sc1-70 Antibody,Sc1-70-Ab ELISA試劑盒
人Jo1抗體/抗組氨酰tRNA合成酶抗體(Jo1/HRS)ELISA試劑盒 Human Jo-1 Antibody,Jo1/HRS ELISA試劑盒
人抗核糖核蛋白抗體(RNP-Ab)ELISA試劑盒 Human anti-ribonucleo protein Antibody,RNP-Ab ELISA試劑盒
人抗天然脫氧核糖核酸抗體(n-DNA-Ab)ELISA試劑盒 Human natural deoxyribonucleic acid antibody,n-DNA-Ab ELISA試劑盒
人抗可提取核抗原抗體(ENA-Ab)ELISA試劑盒 Human anti-extractable nuclear antigen antibody,ENA-Ab ELISA試劑盒
人抗脫氧核糖核蛋白抗體(DNP-Ab)ELISA試劑盒 Human deoxyribonucleic protein antibody,DNP-Ab ELISA試劑盒
人抗肌動蛋白抗體(AAA)ELISA試劑盒 Human anti-Actin antibody,AAA ELISA試劑盒
人抗肝素PF4復(fù)合物抗體/HIT抗體(HIT)ELISA試劑盒 Human heparin associated antibody,HIT ELISA試劑盒
人蛋白酶3抗體(PR3Ab)ELISA試劑盒 Human Proteinase 3 Antibody,PR3Ab ELISA試劑盒
人抗肝可溶性抗原抗體(SLA)ELISA試劑盒 Human Proteinase 3 Antibody,PR3Ab ELISA試劑盒
人β乳糖蛋白抗體IgG ELISA試劑盒 Human β anti-galactan proteins IgG ELISA試劑盒
人β乳糖蛋白抗體IgG ELISA試劑盒 Human β anti-galactan proteins IgG ELISA試劑盒
人抗肌內(nèi)膜抗體IgA(EMA IgA)ELISA試劑盒 Human anti-Endomysial Antibody IgA,EMA IgA ELISA試劑盒
人抗糖蛋白抗體(GP)ELISA試劑盒 Human anti-glycoprotein antibody,GP ELISA試劑盒
人抗單核細(xì)胞抗體(AMA)ELISA試劑盒 Human anti-Monocyte antibody,AMA ELISA試劑盒
人氧化低密度脂蛋白抗體(OLAb)ELISA試劑盒  Human oxidized lowdensity lipoprotein antibody,OLAb ELISA試劑盒 
人EJ抗體/抗甘氨酰tRNA合成酶抗體(EJ/GlyRS)ELISA試劑盒  Human anti-EJ-antibody，EJ/GlyRS ELISA試劑盒
人低密度脂蛋白免疫復(fù)合物(LDL-IC)ELISA試劑盒 Human LDL-IC ELISA試劑盒
人抗增殖細(xì)胞核抗原抗體(PCNA)ELISA試劑盒 Human proliferating cell nuclear antigen antibody,PCNA ELISA試劑盒
人抗IgE受體抗體ELISA試劑盒 Human anti-IgE receptor antibody ELISA試劑盒
人抗IVIgG抗體ELISA試劑盒 Human anti-IVIgG antibody ELISA試劑盒
人抗心肌抗體(AMA)ELISA試劑盒 Human Anti-myocardial antibody,AMA ELISA試劑盒
人抗甲狀腺微粒體抗體(ATMA/TMAB)ELISA試劑盒 human Anti-Thyroid Microsome Antibody,ATMA/TMAB ELISA試劑盒
人抗甲狀腺球蛋白抗體(ATGA/TGAB)ELISA試劑盒 human Anti-Thyroid Microsome Antibody,ATMA/TMAB ELISA試劑盒
人谷氨酸脫羧酶自身抗體(GAD-Ab)ELISA試劑盒 human glutamic acid decarboxylase autoantibody,GAD-Ab ELISA試劑盒
人抗血小板抗體IgG/M/A(PA-IgG/M/A)ELISA試劑盒 Human plaet antibodies IgG/M/A,PA-IgG/M/A ELISA試劑盒
人抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)ELISA試劑盒  Human anti-lymphocyte globulin,ALG ELISA試劑盒
人抗胰蛋白酶(AT)ELISA試劑盒 Human Anti-trypsin,AT ELISA試劑盒
人抗核糖體P蛋白抗體(ARPA/Rib-P)ELISA試劑盒 Human anti-ribosomal P protein antibody,ARPA/Rib-P ELISA試劑盒
人抗核糖體P蛋白抗體(ARPA/Rib-P)ELISA試劑盒 Human anti-ribosomal P protein antibody,ARPA/Rib-P ELISA試劑盒
人抗骨骼肌抗體(ASA)ELISA試劑盒 Human Anti-Somatic Muscle Antibody,ASA ELISA試劑盒
人甲狀腺抗體(TAb)ELISA試劑盒 Human Thyroid Antibody,TAb ELISA試劑盒
人胰島細(xì)胞抗體(ICA)ELISA試劑盒 Human islet cell antibody,ICA ELISA試劑盒 
人抗唾液腺導(dǎo)管組織抗體(SDA)ELISA試劑盒 Human salivary duct autoantibody,SDA ELISA試劑盒
人抗紡錘體抗體(MSA)ELISA試劑盒 Human mitotic spindle apparatus antibody,MSA ELISA試劑盒
人抗角蛋白抗體(AKA)ELISA試劑盒 Human Anti-keratin antibody,AKA ELISA試劑盒
人抗中性粒細(xì)胞核周抗體(pANCA)ELISA試劑盒 Human Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody,pANCA ELISA試劑盒
人抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(cANCA)ELISA試劑盒 human anti-neutrophil cytoplasmic antibody,cANCA ELISA試劑盒
人抗凝血素抗體(aPT1/aPT2)ELISA試劑盒 Human anti-prothrombins antibodies,aPT1/aPT2 ELISA試劑盒
人磷脂酰肌醇抗體IgG/IgM(PI Ab-IgG/IgM)ELISA試劑盒 human phosphatidylinositol antibody IgG/IgM,PI Ab-IgG/IgM ELISA試劑盒