9月10日，學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所宋建國研究組題為Epigenetic regulation of Smad2/3 by profilin-2 promotes lung cancer growth and metastasis 的研究成果。該研究顯示了一個(gè)經(jīng)典的參與細(xì)胞骨架調(diào)控的蛋白分子的新功能：即在肺癌細(xì)胞移植生長和特征性遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移中的強(qiáng)烈作用，同時(shí)鑒定了該分子效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)理。研究結(jié)果提供了對TGF-b/Smad2/3信號通路的調(diào)控及其在肺癌發(fā)展中的作用的新認(rèn)識，對于肺癌相關(guān)治療藥物的研發(fā)或分子靶點(diǎn)的選擇具有潛在重要參考指導(dǎo)意義。
TGF-b信號在癌腫的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用。然而，其具體作用機(jī)制和人們認(rèn)識中的一些重大問題有待通過更多深入的研究得到了解和解答。在該研究中，宋建國研究組的有關(guān)人員在研究工作中發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中前纖維蛋白-2（profilin-2）分子水平與TGF-b信號通路（TGF-b受體效應(yīng)）分子Smad2/3 的水平呈現(xiàn)高度的正相關(guān)性，與此相反，卻與肺癌病人的5年存活率成負(fù)相關(guān)性。這種情況提示，前纖維蛋白-2和Smad2/3信號強(qiáng)弱在肺癌發(fā)展中的一定作用。深入的研究顯示，前纖維蛋白-2可強(qiáng)烈促進(jìn)肺癌細(xì)胞的移植生長和在肝臟中的落腳（定位轉(zhuǎn)移）。在作用機(jī)理方面的研究分析表明，前纖維蛋白-2能促進(jìn)Smad2/3的轉(zhuǎn)錄從而增強(qiáng)TGF-b信號及其生物效應(yīng)（如血管生成因子合成增加及EMT）。組蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要的表觀遺傳調(diào)控蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC1入核后，可通過表觀遺傳調(diào)控的機(jī)制而抑制Smad2/3的啟動子的活性。有意思的是，前纖維蛋白-2對Smad2/3的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)作用是通過蛋白-蛋白相結(jié)合的方式抑制HDAC1進(jìn)入到細(xì)胞核而實(shí)現(xiàn)的。除此之外，該研究亦觀察了解到前纖維蛋白-2的重要功能與前纖維蛋白-1的一定關(guān)聯(lián)性，如果搞清楚此關(guān)聯(lián)性可以更好推進(jìn)人們在相關(guān)問題上的認(rèn)識。
簡而言之，該研究結(jié)果表明，前纖維蛋白-2在肺癌組織中的高表達(dá)水平阻斷了HDAC1的入核，在轉(zhuǎn)錄水平上使TGF-b信號通路（TGF-b受體效應(yīng)）分子Smad2/3的水平明顯提高，導(dǎo)致TGF-b信號的增強(qiáng)及相關(guān)生物效應(yīng)的產(chǎn)生，從而在肺癌腫的生長和特征性器官轉(zhuǎn)移中起著強(qiáng)烈的促進(jìn)作用。
該項(xiàng)目的完成獲得國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、細(xì)胞生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)費(fèi)支持；該成果數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心的支持。