來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們?cè)谝豁?xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)遺傳工程在小鼠體內(nèi)構(gòu)建腫瘤——這一數(shù)十年來(lái)在癌癥研究中占據(jù)重要地位的技術(shù)，有可能不能復(fù)制出暴露于環(huán)境致癌物下所引起的癌癥的一些重要特征。這些研究結(jié)果不僅指出了更好地了解致癌環(huán)境因素的途經(jīng)，還有可能幫助解釋許多患者不能從靶向性藥物治療中受益或是產(chǎn)生耐藥的原因。

在發(fā)表于11月2日《自然》（Nature）雜志上的這項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)舊金山分校研究生Peter M.K. Westcott帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)，采用化學(xué)方法在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的肺腫瘤所攜帶的數(shù)百個(gè)點(diǎn)突變，并不存在于遺傳工程誘導(dǎo)的腫瘤之中。研究人員證實(shí)，采用化學(xué)方法誘導(dǎo)的腫瘤顯示出*不同的“突變圖譜”，即便是在化學(xué)物質(zhì)引起的腫瘤啟動(dòng)突變（tumor-initiating mutation）與直接遺傳操控產(chǎn)生的突變*相同的情況下。

論文的作者、加州大學(xué)舊金山分校癌癥遺傳學(xué)教授Allan Balmain 說(shuō)：“自上世紀(jì)80年代遺傳工程出現(xiàn)以來(lái)，小鼠模型研究團(tuán)體一直致力于研究遺傳工程癌癥——當(dāng)你插入或是刪除一個(gè)基因之時(shí)，你就可以得到一個(gè)腫瘤。直到現(xiàn)在我們才開(kāi)始分析zui初操控的改變與侵襲性腫瘤zui終形成之間所發(fā)生的事情。”

新研究利用了下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)，這使得研究人員能夠逐個(gè)逐個(gè)堿基分析腫瘤或正常組織的基因組序列。在這項(xiàng)Nature研究中，該研究小組采用的是一種稱(chēng)作為全外顯子組測(cè)序的NGS技術(shù)，其能夠全面分析基因組中包含蛋白質(zhì)生成密碼的部分（延伸閱讀：醫(yī)學(xué)科學(xué)院赫捷院士Nature子刊繪制癌癥遺傳圖譜 ）。

所獲得的研究結(jié)果與基于NGS的一些人類(lèi)腫瘤研究，如美國(guó)國(guó)家癌癥研究所和國(guó)家人類(lèi)基因組研究所主導(dǎo)的癌癥基因組圖譜(TCGA)計(jì)劃的結(jié)果很好地吻合，揭示出了一些確定與環(huán)境暴露相關(guān)聯(lián)的突變“標(biāo)記”。例如，現(xiàn)在已知的、能夠?qū)⑽鼰熣叩姆伟┡c不吸煙者的肺癌區(qū)分開(kāi)來(lái)的一些*的點(diǎn)突變模式。

研究結(jié)果也與以往的觀測(cè)結(jié)果相一致，證實(shí)了zui直接暴露于環(huán)境致癌物下的人類(lèi)器官——皮膚、胃腸系統(tǒng)和肺臟中出現(xiàn)的腫瘤，與受到更多“保護(hù)”的器官如大腦、乳腺和前列腺中的腫瘤相比更容易發(fā)生點(diǎn)突變。

Balmain 說(shuō)：“人類(lèi)抽煙、喝酒，長(zhǎng)時(shí)間待在太陽(yáng)底下，所有這些引起我們累積點(diǎn)突變的因素都是腫瘤行為，尤其是腫瘤對(duì)于治療反應(yīng)的重要決定因子。遺傳工程腫瘤漏掉了所有一切異質(zhì)性，它們不能反映這些環(huán)境效應(yīng)。”

Balmain說(shuō)，但是到目前為止，借助于NGS在人類(lèi)腫瘤中發(fā)現(xiàn)的25個(gè)突變標(biāo)記中只有極少數(shù)已確定與環(huán)境暴露之間存在關(guān)聯(lián)，因此還有許多需要去了解。“目前仍然還無(wú)法明確在一些人類(lèi)研究中看到的其他很不尋常且非常特異的標(biāo)記。它們像一支‘冒煙的槍’——我們知道它們是由某種環(huán)境因素所引起，但我們還不能確定是什么。”

Balmain說(shuō)，大多數(shù)針對(duì)致癌環(huán)境因素的流行病學(xué)研究都依賴(lài)于患者及其家庭回憶和記錄飲食習(xí)慣、飲酒和吸煙情況，或是職業(yè)暴露等，NGS的出現(xiàn)為更嚴(yán)密地解決這些問(wèn)題提供了一個(gè)機(jī)會(huì)。

為此，Balmain的研究小組正著手與美國(guó)國(guó)家環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)院合作。美國(guó)國(guó)家環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)院保存了因暴露于疑似人類(lèi)致癌物而引起的數(shù)千小鼠和大鼠的腫瘤標(biāo)本。通過(guò)NGS分析這些標(biāo)本，研究小組希望能夠找到與人類(lèi)癌癥中看到的相關(guān)的一些突變標(biāo)記。

Balmain說(shuō)：“我們希望，我們可以開(kāi)始重新喚起人們對(duì)于環(huán)境這一癌癥誘因的興趣。并且因?yàn)樵S多靶向性治療都是在遺傳工程模型中進(jìn)行測(cè)試，我們希望整合進(jìn)環(huán)境效應(yīng)的新模型可以提供給我們它們更真實(shí)的zui終效應(yīng)圖像。”

原文檢索：

Peter M. K. Westcott, Kyle D. Halliwill, Minh D. To, Mamunur Rashid, Alistair G. Rust, Thomas M. Keane, Reyno Delrosario, Kuang-Yu Jen, Kay E. Gurley, Christopher J. Kemp, Erik Fredlund, David A. Quigley, David J. Adams& Allan Balmain. The mutational landscapes of genetic and chemical models of Kras-driven lung cancer. Nature, 02 November 2014; doi:10.1038/nature13898