神經(jīng)突觸是高度特化的細(xì)胞間連接，負(fù)責(zé)神經(jīng)元與其靶細(xì)胞之間的信息傳遞。對突觸形成和生長發(fā)育進(jìn)行深入研究，不僅有利于闡明大腦發(fā)育和功能的分子機(jī)制(Molecular Mechanisms)，而且可以加深對相關(guān)神經(jīng)精神疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。已知BMP(bone morphogenetic protein:骨形成蛋白)信號通路(Signaling Pathway)對多種組織器官包括大腦的發(fā)育調(diào)控起著極其關(guān)鍵的作用，但BMP信號通路(Signaling Pathway)的調(diào)控機(jī)制還遠(yuǎn)不清楚。 中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清實驗室致力于突觸發(fā)育和功能調(diào)控及相關(guān)神經(jīng)精神疾病發(fā)病機(jī)制的研究。為了研究突觸發(fā)育的調(diào)控機(jī)制，通過對果蠅突變體的遺傳篩選，實驗室zui近發(fā)現(xiàn)和鑒定了一個抑制BMP信號通路(Signaling Pathway)活性繼而抑制神經(jīng)突觸生長發(fā)育的蛋白。該蛋白在進(jìn)化上高度保守但功能未知。他們將該蛋白命名為S6蛋白激酶樣蛋白（S6 kinase like, 簡稱S6KL)。S6KL突變造成神經(jīng)突觸扣結(jié)數(shù)目增多、電鏡下突觸囊泡數(shù)目變少，體積變大，在功能上表現(xiàn)為突觸內(nèi)吞功能明顯減弱、神經(jīng)傳導(dǎo)量子釋放量明顯增加。遺傳互作分析結(jié)果顯示，在S6KL突變的背景下去除一個拷貝的tkv（編碼BMP的I型受體）可以挽救其突觸過度生長的表型。此外，在分別去除一個拷貝的S6KL和一個拷貝的dad（編碼BMP信號通路(Signaling Pathway)的抑制基因）的雜合子中，突觸扣結(jié)的數(shù)目與野生型相比明顯增加。生化分析結(jié)果表明Tkv的蛋白量在S6KL的突變體中明顯增加。在體外培養(yǎng)的S2細(xì)胞中S6KL和Tkv有直接的物理互作。在S2細(xì)胞中敲減S6KL，Tkv的蛋白水平增加；相反，過表達(dá)S6KL，Tkv的蛋白量減少，當(dāng)過表達(dá)S6KL同時加入蛋白酶體抑制劑MG132，可以抑制Tkv的蛋白量減少。上述體內(nèi)外實驗結(jié)果表明S6KL可以促進(jìn)Tkv的蛋白酶體降解，從而負(fù)調(diào)控BMP信號通路(Signaling Pathway)，繼而調(diào)控突觸發(fā)育和功能。 該研究揭示了蛋白激酶S6KL通過抑制BMP信號通路(Signaling Pathway)而抑制果蠅突觸生長分子調(diào)控機(jī)制。由于S6KL在從線蟲到人等物種中高度保守，但其功能未知，因此，該研究有助于理解S6KL在人等高等動物組織器官包括大腦發(fā)育過程中的重要生物學(xué)功能。該研究結(jié)果近日在線發(fā)表于期刊PLoS Genetics（doi:10.1371/journal. pgen.1004984）。張永清課題組助理研究員趙國力為論文*作者。這一工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部和中科院的資助。