【新聞事件】：Alnylam制藥公司在本周舉行的美國心臟學會年會上宣布，在兩個小型臨床試驗中皮下注射一針其PCSK9 RNA干擾藥物ALN-PCS，半年以后受試者的低密度膽固醇水平和基線相比還低47%至53%。除此之外其它致動脈粥樣脂的水平也明顯下降，其中包括脂蛋白下降77%、總膽固醇濃度下降55%、載脂蛋白B下降72%。受此積極結果的鼓舞，Alnylam和Medicine’s Company準備以zui快速度推進ALN-PCS的臨床開發(fā)，今年底啟動一個叫做ORION-1的2期臨床試驗，2017年開始3期臨床試驗。

【藥源解析】：RNA干擾（RNAi）是實驗室沉默基因zui強大的實驗工具之一。含有21-23個核苷酸的siRNA（小RNA干擾）既是RNA干擾途徑中的中間產物，也是RNAi發(fā)揮效應所必需的因子。siRNA可靶向特定信使RNA（mRNA）序列，并導致mRNA降解。因此理論上RNA干擾是在上游調控致病基因的一種有效手段。事實上制藥工業(yè)也曾投入大量人力、物力開發(fā)RNA類藥物。但是RNA類藥物過膜性差、穩(wěn)定性差，而且容易產生脫靶效應和免疫原性，制藥工業(yè)一直也未找到有效的解決辦法。因此默沙東、羅氏、諾華等制藥*先后離開RNA藥物開發(fā)領域。目前Alnylam是RNA干擾藥物開發(fā)的*，在2014年賽諾菲又投資了7億美元收購Alnylam的12%股份，進一步加強了Alnylam開發(fā)RNAi藥物實力。

下表（表1）是ALN-PCS這兩個小型臨床試驗的詳細結果。皮下注射300毫克小劑量的ALN-PCSzui高能降低89%的LDL-C，且zui高平均降脂幅度在64±5%。這個結果和抗PCSK9單克隆抗體的結果相仿。同一個試驗的早期結果今年9月份曾在歐洲心臟病協(xié)會年會上報告過。和早期結果不一樣的是現在這個結果證實了ALN-PCS臨床療效持續(xù)時間更長，一次給藥半年（180天）之后LDL水平還比基線平均低47%。更有意思的是其它許多致動脈粥樣硬化脂的水平也顯著下降，其中包括脂蛋白A（Lp(a)）、總膽固醇、載脂蛋白B、以及非HDL-C（見表1）。這些脂蛋白據說和心血管風險相關。而且ALN-PCS的療效和是否同時接受他汀類藥物治療無關，也就是說能和他汀類藥物聯(lián)合使用。ALN-PCS耐受性良好，沒有臨床顯著藥物相關的不良事件。

雖然從整體來講RNA藥物的開發(fā)并不順利，但ALN-PCS是一個設計相對的RNA藥物。人類基因學研究顯示只有一個PCSK9基因拷貝變異失活的人群LDL低于正常人，后來又發(fā)現兩個拷貝都變異（比如Y142X、C679X）的人群LDL更低，但沒有出現任何其它生理異常。這些結果顯示抑制PCSK9蛋白的表達可以安全地降血脂。制藥工業(yè)沒有從根本上解決RNA的藥物輸送問題，但膽固醇在肝臟合成和代謝，而多數的RNA輸送體系導致肝臟富集，所以ALN-PCS作為降脂藥這是個理想的“副作用"。雖然RNA藥物過膜性差，反過來一旦進入細胞即可在細胞內積蓄。如果以上的療效和安全性能在更大的人群中獲得證實，ALN-PCS有望成為打一針管半年甚至更長時間的新型降脂藥物。

雖然以上ALN-PCS的臨床結果是非常積極的，但距離上市并占有相當*毫無疑問還有很長的路要走。首先以上的實驗只是小型的隨機、單盲、安慰劑對照試驗，即使這些結果能在年底開始的有480位受試者參與的2期驗證性實驗中得到證實，也還要繼續(xù)進行大型的3期臨床實驗。其次、到ALN-PCS上市時至少將有3個PCSK9抑制劑面世（Repatha、Praluent、和bococizumab），而且這些上市抗體藥物都會有CVOT和全面的安全性數據。這還不算另一個口服藥物ETC1002也會加入市場競爭。第三、ALN-PCS是一類全新的藥物，是通過調控基因而抑制PCSK9的合成，而不是抑制蛋白質的催化功能起作用。雖然以上PCSK9的基因學數據指出PCSK9蛋白缺失人群未有發(fā)現任何生理異常，但天生缺乏和之后通過基因調控抑制蛋白質合成有可能出現人類還未發(fā)現的副作用。第四，RNA干擾還經常產生脫靶現象，比如以上抑制其它致動脈粥樣硬化脂的合成或許就是ALN-PCS的“理想"脫靶現象，或許還有更多的人們未知的其它“負面影響"。因此作為一個*藥物FDA對ALN-PCS安全隱患的審查一定會非常嚴格。無論如何，ALN-PCS是目前zui可能成為打一針管半年甚至更長時間的新型降脂藥物。