圖：NRF2抗氧化通路的紊亂是兒童早衰癥干細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力（引自CELL 2016）

       中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所劉光慧實(shí)驗(yàn)室與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）國(guó)家癌癥研究所Tom Misi研究組合作，通過(guò)篩選具有逆轉(zhuǎn)人類細(xì)胞衰老潛能的基因，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子NRF2（NF-E2-related factor 2）介導(dǎo)的細(xì)胞抗氧化通路的紊亂是導(dǎo)致細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力。進(jìn)一步，通過(guò)篩選具有激活NRF2通路功能的小分子化合物，發(fā)現(xiàn)一種用于治療脂肪肝的NRF2激動(dòng)劑奧替普拉（Oltipraz）可以延緩間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的進(jìn)程，并提高其體內(nèi)活性。該研究成果于6月2日發(fā)表在Cell雜志上。

        兒童早衰癥（Hutchinson-Gilford ProgeriaSyndrome, HGPS）是一種極為罕見(jiàn)的人類早衰類疾病，患者從1歲開(kāi)始衰老，其平均壽命僅為13歲，多死于動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)的心血管疾病。這種自然發(fā)生的罕見(jiàn)疾病，為研究人類衰老提供了*的視角和強(qiáng)有力的體系。本世紀(jì)初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)兒童早衰癥是由于染色體上編碼A/C型核纖層蛋白的LMNA基因發(fā)生點(diǎn)突變所致，這種突變引發(fā)一種被稱為progerin的突變蛋白在細(xì)胞核中的異常累積，進(jìn)而導(dǎo)致一系列衰老相關(guān)的細(xì)胞缺陷，包括細(xì)胞核膜受損、異染色質(zhì)丟失、DNA損傷修復(fù)能力減弱等。然而progerin是如何啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的分子開(kāi)關(guān)，繼而觸發(fā)了細(xì)胞衰老的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這一至關(guān)重要的科學(xué)問(wèn)題迄今尚未得到解答。

      研究人員結(jié)合高通量RNA干擾篩選和高內(nèi)涵生物成像，獲得了NRF2抗氧化信號(hào)通路可以直接調(diào)控兒童早衰癥細(xì)胞衰老這一線索。研究表明，異常表達(dá)的progerin與轉(zhuǎn)錄因子NRF2結(jié)合，并將其捕獲鎖定在細(xì)胞核膜上，使之無(wú)法正常激活下游抗氧化基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的慢性氧化應(yīng)激。在年輕的正常間充質(zhì)干細(xì)胞中抑制NRF2的活性可以模擬兒童早衰癥的多種加速衰老的細(xì)胞缺陷，而在兒童早衰癥患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞中重新激活NRF2可以有效逆轉(zhuǎn)細(xì)胞加速衰老的表型。

      奧替普拉（Oltipraz）作為一種NRF2激動(dòng)劑，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療脂肪肝和肝纖維化的三期臨床試驗(yàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)這種小分子可以逆轉(zhuǎn)兒童早衰癥間充質(zhì)干細(xì)胞加速衰老的表型，并能延緩其在體內(nèi)的耗竭速度。這些研究結(jié)果不僅有助于加深人們對(duì)于人類衰老的認(rèn)識(shí)，而且為延緩衰老及防治衰老相關(guān)疾病提供了新的靶標(biāo)和策略。Cell雜志同期發(fā)表的Leading EdgePreviews指出，“確立progerin和NRF2的功能將有益于通過(guò)靶向激活NRF2通路以改善兒童早衰癥的治療。例如，激活NRF2能通過(guò)降低活性氧和炎癥反應(yīng)以降低血管動(dòng)脈粥樣硬化（兒童早衰癥的主要死因）的發(fā)生，激活NRF2也可能通過(guò)改善間充質(zhì)干細(xì)胞中的氧化還原穩(wěn)態(tài)以提高細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性，從而防止干細(xì)胞在體內(nèi)的加速耗竭”。

        該工作由中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所以及美國(guó)NIH等科研機(jī)構(gòu)合作完成。生物物理所研究員劉光慧和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所教授Tom Misi為論文的共同通訊作者。動(dòng)物所研究員曲靜和生物物理所副研究員張維綺為論文的共同作者（co-senior author）。生物物理所博士研究生王麗霞和楊濟(jì)平參與了研究工作。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部“973”項(xiàng)目、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目以及中科院生物大分子科教融合創(chuàng)新中心的資助。