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《Cell Reports》在線發(fā)表了生命中心祁海研究組題為《Plexin B2 and Semaphorin 4C guide T-cell recruitment and function in the germinal center》的研究論文。Plexin B2 和 Semaphorin 4C 是一對跨膜受、配體伴侶分子，參與神經(jīng)、心血管系統(tǒng)發(fā)育中對神經(jīng)軸突和血管分支定向的控制。祁海研究組的論文發(fā)現(xiàn)了這一對分子在招募 T 淋巴細(xì)胞、促進(jìn)體液免疫和產(chǎn)生高親合力抗體過程的新功能。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生閆虎和助理研究員吳龍妍博士為該論文共同*作者。

在淋巴組織中，T 和 B 淋巴細(xì)胞“定居”在不同位置。當(dāng)對外來病原產(chǎn)生免疫反應(yīng)時，這些淋巴細(xì)胞要遷移運動到地點來合作而促進(jìn)保護(hù)性抗體的產(chǎn)生。一種被稱為“生發(fā)中心”（Germinal Center, GC）的組織結(jié)構(gòu)，就是受到病原激活的 T 和 B 細(xì)胞聚集起來產(chǎn)生高親和力抗體的地點。這里的 T 細(xì)胞，被稱為“濾泡輔助性 T 細(xì)胞”（Follicular Helper T cells, TFH 細(xì)胞），是“生發(fā)中心”形成的*幫手。這些幫手 TFH 細(xì)胞如何被招募進(jìn)入生發(fā)中心，是一個尚未研究清楚的問題。一般認(rèn)為，TFH 細(xì)胞遷移與定位到生發(fā)中心主要由趨化因子調(diào)控。顧名思義，趨化因子是一類能讓細(xì)胞趨向運動的分子；它們在組織空間里形成濃度梯度，可以促使淋巴細(xì)胞從遠(yuǎn)程沿著梯度的方向運動，從而實現(xiàn)招募功能。祁海團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，TFH 細(xì)胞通過趨化作用到達(dá)“生發(fā)中心”的邊界后，還需要一種接觸依賴的機(jī)制促使這些細(xì)胞真正進(jìn)入到“生發(fā)中心”的內(nèi)部發(fā)揮作用。而這接觸依賴的機(jī)制之一，就是通過 Plexin B2 和 Semaphorin 4C 實現(xiàn)的。他們的結(jié)果顯示，Plexin B2 分子在“生發(fā)中心”里高表達(dá)，而 TFH 細(xì)胞表達(dá)其高親和力配體 Semaphorin 4C。TFH 細(xì)胞缺失 Semaphorin 4C，或者“生發(fā)中心”缺失 Plexin B2，都會導(dǎo)致 TFH 細(xì)胞即使到了“生發(fā)中心”也不能很有效地進(jìn)入，而往往是堆積在邊緣。TFH 細(xì)胞這種錯誤定位導(dǎo)致“生發(fā)中心”功能缺陷，漿細(xì)胞輸出和親和力成熟的能力下降。有趣的是，在神經(jīng)和心血管系統(tǒng)發(fā)育中，Plexin B2 受體和 Semaphorin 4C 配體通常通過接觸依賴的排斥作用發(fā)揮功能。而在“生發(fā)中心”，Semaphorin 4C 卻通過受體感知作為黏附因子吸引 Plexin B2，調(diào)控 TFH 細(xì)胞的招募過程。這些結(jié)果表明，Plexin B2 和 Semaphorin 4C 為淋巴細(xì)胞構(gòu)建了一種不同于趨化作用的接觸依賴型導(dǎo)向系統(tǒng)，對支持“生發(fā)中心”反應(yīng)和高親和力抗體應(yīng)答具有重要作用。還值得一提的是，這是繼他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)軸突導(dǎo)向分子 Ephrin B1 參與調(diào)控“生發(fā)中心”TFH 細(xì)胞的招募與遷移之后（4 月 13 日《科學(xué)》在線發(fā)表），祁海研究組發(fā)現(xiàn)的又一個參與“生發(fā)中心”調(diào)控的神經(jīng)導(dǎo)向分子。這些研究暗示著免疫和神經(jīng)這兩個高度復(fù)雜的系統(tǒng)可能還使用著更多不為人知的共同分子、相似機(jī)制來完成調(diào)控它們的發(fā)育和功能。

本研究項目得到了科技部“973”計劃（項目號：2014CB542501）、“863”計劃（項目號：2012AA022403）、國家自然科學(xué)基金（項目號：81425011、 81330070 和 31200670），中國博士后基金（2013M540970）以及生命中心經(jīng)費的支持。

Sema4C 和 PlxnB2 調(diào)節(jié)生發(fā)中心免疫反應(yīng)示意圖

PlexinB2 和 Semaphorin 4C 構(gòu)成非抗原依賴、接觸依賴型導(dǎo)向系統(tǒng)，調(diào)控 TFH 細(xì)胞在生發(fā)中心（GC）的招募與定位。當(dāng)這兩個分子任何一個缺失時，都會引起 TFH 細(xì)胞的錯誤定位，導(dǎo)致漿細(xì)胞產(chǎn)生和抗體親和力的缺陷。