《Molecular Cell》在線發(fā)表題為“SUMO-Targeted DNA Translocase Rrp2 Protects the Genome from Top2-Induced DNA Damage”的研究論文。該論文發(fā)現(xiàn)一個名為 Rrp2 的 DNA 移位酶通過阻止 DNA 拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（Top2）的降解來避免 Top2 毒劑（Top2 poisons）所造成的基因組損傷。

Top2 毒劑通過穩(wěn)定 Top2 反應(yīng)過程中形成的 Top2 與 DNA 共價連接的中間體，對基因組穩(wěn)定性造成影響。一些 Top2 毒劑如依托泊苷（etoposide）等被應(yīng)用于癌癥的臨床治療。還有多種 Top2 毒劑以天然產(chǎn)物的形式在自然界和人們的日常飲食中廣泛存在。因此研究細胞抵御 Top2 毒劑的機制有重要的理論和應(yīng)用意義。

杜立林實驗室的研究人員通過對裂殖酵母全基因組缺失突變體文庫的篩選發(fā)現(xiàn) DNA 移位酶 Rrp2 的缺失會顯著增強細胞對依托泊苷的敏感性。這一表型與 Top2 的蘇素化（SUMOylation）修飾相關(guān)。他們證明在 Rrp2 缺失突變體中，蘇素靶向的泛素連接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligase, STUbL）促進被蘇素修飾的 Top2 的降解，從而在基因組上有共價連接的 Top2 的位置造成更嚴重的 DNA 損傷。Rrp2 具有蘇素結(jié)合能力，能與 STUbL 競爭結(jié)合被蘇素修飾的 Top2 分子；同時 Rrp2 利用移位酶活性，將被蘇素修飾的 Top2 從 DNA 上移除。通過上述兩種機制，Rrp2 抑制了 STUbL 對 Top2 的降解。另外，他們還發(fā)現(xiàn)芽殖酵母中 Rrp2 的同源蛋白 Uls1 也行使類似的抵御 Top2 毒劑的功能，說明這一基因組保護機制在真核生物中普遍存在。