圖 1.YAP1 表達(dá)水平的變化影響整個(gè) AD 基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

圖 2.AlzData 數(shù)據(jù)庫主頁

近日，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所姚永剛課題組的研究論文 A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease 發(fā)表在 Alzheimer's & Dementia 雜志上。該研究利用整合分析的方法，總結(jié)了阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）的腦組織基因表達(dá)譜及其遺傳易感基因名錄，并搭建了 AlzData  數(shù)據(jù)庫，以促進(jìn) AD 研究領(lǐng)域相關(guān)數(shù)據(jù)的共享和利用。

AD(俗稱老年癡呆) 是發(fā)生在老年前期與老年期的一種常見的神經(jīng)退行性腦病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能逐漸喪失。其發(fā)病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著世界老齡化進(jìn)程的加劇，*的 AD 患者數(shù)量急劇增長。在我國，AD 導(dǎo)致的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益沉重。除年齡外，AD 發(fā)病同時(shí)受遺傳、環(huán)境和生活方式等影響，其中遺傳因素是 AD zui重要的風(fēng)險(xiǎn)因子之一。前人通過連鎖分析發(fā)現(xiàn)，早發(fā)家族型 AD 的風(fēng)險(xiǎn)基因 APP、PSEN1 和 PSEN2，而近期的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies, GWASs）則發(fā)現(xiàn)，約 20 個(gè)晚發(fā)散發(fā)型 AD 的遺傳易感基因。AD 的遺傳研究近年來取得了巨大進(jìn)展，但遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何影響 AD 的發(fā)生發(fā)展，目前尚不*清楚。

基因表達(dá)是一種介于基因型（genotype）和表型（phenotype）之間重要的中間表型?，F(xiàn)有 GWAS 發(fā)現(xiàn)的疾病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)約 80% 都位于基因組非編碼區(qū)，這些位點(diǎn)很可能是通過調(diào)控基因表達(dá)，影響機(jī)體正常的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，對(duì) AD 表達(dá)譜的研究，能夠增加我們對(duì)于 AD 遺傳變異與 AD 發(fā)生之間關(guān)聯(lián)的理解，并有望發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標(biāo)記和潛在的治療分子靶標(biāo)。現(xiàn)有的 AD 表達(dá)譜分析，由于采用的數(shù)據(jù)收集分析平臺(tái)差異、樣本數(shù)大小不同等問題，得到的結(jié)果不盡相同。在姚永剛指導(dǎo)下，昆明動(dòng)物所博士研究生徐敏和博士張登峰等對(duì)報(bào)道的 AD 腦組織表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面系統(tǒng)的整合分析，以探究 AD 發(fā)展過程中基因表達(dá)譜及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的改變，尋找 AD 發(fā)生過程中起關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)作用的上游調(diào)控因子。研究人員收集了目前為止zui大的 AD 相關(guān)腦區(qū)表達(dá)數(shù)據(jù)集并進(jìn)行整合分析，獲得了穩(wěn)健的 AD 差異表達(dá)基因集，構(gòu)建了精細(xì)的 AD 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。利用涵蓋多個(gè) AD 相關(guān)組學(xué)數(shù)據(jù)，如 GWAS 數(shù)據(jù)、大腦 eQTL 數(shù)據(jù)、蛋白 - 蛋白相互作用預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)以及 AD 小鼠模型數(shù)據(jù)等，研究人員進(jìn)一步開展了趨同功能基因組（convergent functional genomics, CFG）分析，篩選得到在 AD 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心基因，以及在疾病發(fā)生早期起關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)作用的上游調(diào)控因子，如發(fā)現(xiàn) Hippo 信號(hào)通路重要的轉(zhuǎn)錄共激活因子 YAP1。進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)表明，上游調(diào)控因子 YAP1 表達(dá)水平的變化，能夠擾亂整個(gè)表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn) AD 的發(fā)生發(fā)展。該研究提示，在 AD 發(fā)病初期對(duì)上游調(diào)控因子進(jìn)行干預(yù)，可能會(huì)是減緩或逆轉(zhuǎn) AD 發(fā)展的一種手段。同時(shí)，研究人員搭建了 AD 表達(dá)數(shù)據(jù)庫 AlzData，將整合分析的結(jié)果全部展示，便于查詢，以促進(jìn) AD 領(lǐng)域的數(shù)據(jù)共享與利用。