中科院上海藥物所楊財廣課題組與蔣華良課題組合作，基于mRNA中N6位甲基化修飾的腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）去甲基化酶FTO結構開展小分子調控研究，獲得了對核酸去甲基化酶，例如FTO具有酶活和細胞活性的小分子抑制劑。研究表明，m6A 廣泛分布于基因轉錄區(qū), 約每2000個堿基中存在一個m6A修飾位點，人類7000多個基因中存在約12000個m6A位點，mRNA中的m6A的修飾水平在廣譜基因表達中發(fā)揮著基礎性調節(jié)作用。這些前沿進展開辟了以“RNA修飾/去修飾與調控”為核心內容的表觀遺傳學研究領域中的新方向。FTO是α-酮戊二酸依賴的核酸修復AlkB家族氧化酶的人同源蛋白，與II型糖尿病、阿爾茨海默癥、心腦血管疾病等關系密切, 是目前已知的*能夠在體外和細胞內使mRNA中m6A去甲基化的核酸氧化酶。
在該研究中，上海藥物所楊財廣課題組在對AlkB同源蛋白ABH2/ABH3識別堿基損傷機制研究積累的基礎上，與蔣華良課題組羅成研究員組成研究團隊，指導博士研究生陳報恩和葉飛等，基于FTO晶體結構開展小分子抑制劑的篩選和作用模式研究。該研究團隊綜合運用藥物設計、生物化學和生物物理等手段，獲得天然產物大黃酸等一類對FTO具有酶水平抑制活性的小分子化合物。大黃酸可以與核酸底物競爭結合位點，抑制FTO對RNA中m6A的去甲基化作用。細胞實驗數(shù)據(jù)表明，大黃酸能夠以濃度依賴方式調節(jié)細胞內mRNA中m6A修飾水平。該研究結果闡明了m6A對mRNA的動態(tài)修飾過程是可以通過化學干預的手段來實現(xiàn)調控的，這為進一步揭示m6A修飾的mRNA的調控通路，發(fā)現(xiàn)潛在的mRNA去甲基化酶提供了探針化合物。然而，如何實現(xiàn)探針化合物在細胞水平上的選擇性和特異性仍將成為該研究團隊后續(xù)研究的新挑戰(zhàn)。
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