生物通報道  2011年候選院士張明杰教授早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系，現(xiàn)同時任職于香港科技大學(xué)化學(xué)系和復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院。其主要從事結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)以及分子生物學(xué)的研究。他的調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞信號傳遞的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的研究成果，對于治療神經(jīng)系統(tǒng)衰退的疾病，如中風(fēng)及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。進(jìn)入2011年張明杰課題組持續(xù)發(fā)力，取得多項突破性研究成果，連續(xù)發(fā)表在Science、Cell及其子刊Molecular cell 上發(fā)表四篇文章。

Liprin-Mediated Large Signaling Complex Organization Revealed by the Liprin-α/CASK and Liprin-α/Liprin-β Complex Structures

來自香港科技大學(xué)生命科學(xué)部的張明杰教授及他的研究團隊于8月19日在期刊《細(xì)胞》（Cell）旗下子刊《分子細(xì)胞》（Molecular cell）上發(fā)表了研究論文，該論文解析了CASK蛋白突變是如何導(dǎo)致人類X連鎖智力障礙（X-linked mental retardation ，XLMR）。

智力發(fā)育障礙（mental retardation），又稱為精神發(fā)育不全或弱智，是兒童期zui常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的，如多基因或單基因突變；也可以是非遺傳性的，如神經(jīng)系統(tǒng)感染，藥物濫用，或腦損傷。其主要癥狀是智力發(fā)育遲緩，適應(yīng)能力低下，注意力不集中等。由于其病因復(fù)雜，缺少有效治療和預(yù)防方法，嚴(yán)重影響著人口素質(zhì)，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中zui重要有待解決的難題之一。人類X連鎖智力障礙就是一種以智力障礙為主要臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病。

CASK是一種關(guān)鍵的骨架蛋白質(zhì)，也是突觸發(fā)育過程中起作用的*個蛋白質(zhì)。 研究表明CASK基因變異可導(dǎo)致神經(jīng)元中鈣離子流動異常，影響到神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和可塑性，是導(dǎo)致人類X連鎖智力障礙的一個重要病因。

在這篇文章中，張明杰教授以及研究團隊成功解析了CASK與liprin-α（另一類與突觸形成密切相關(guān)的蛋白質(zhì)）蛋白質(zhì)復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。并通過liprin-α/liprin-β SAM結(jié)構(gòu)域復(fù)合體的結(jié)構(gòu)分析揭示了liprin的異二聚體化機制，證實CASK與liprin-α/liprin-β形成了一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體CASK/liprin-α/liprin-β。進(jìn)一步生物化學(xué)和細(xì)胞學(xué)實驗證實在哺乳動物中l(wèi)iprin-α/CASK相互作用在腦神經(jīng)活動中起重要作用。同時，研究人員證實近期研究發(fā)現(xiàn)的3個X連鎖智力障礙相關(guān)的CASK突變體均存在與liprin-α的結(jié)合缺陷，從而揭示了CASK突變導(dǎo)致智力發(fā)育障礙的分子結(jié)構(gòu)機制。

LGN/mInsc and LGN/NuMA Complex Structures Suggest Distinct Functions in Asymmetric Cell Division for the Par3/mInsc/LGN and Gαi/LGN/NuMA Pathways

多細(xì)胞生物的發(fā)育是從一個受精卵分化成各種不同類型細(xì)胞的過程。細(xì)胞多樣性形成的基礎(chǔ)是細(xì)胞的不對稱分裂。細(xì)胞不對稱分裂是指母細(xì)胞在分裂過程中將細(xì)胞命運決定因子（蛋白質(zhì)，RNA）不對稱分配到兩個子細(xì)胞中，產(chǎn)生兩個不同命運的子細(xì)胞。對于細(xì)胞不對稱分裂的研究是近年來干細(xì)胞和腫瘤生物學(xué)研究的熱點領(lǐng)域之一。

人們對細(xì)胞不對稱分裂分子機制的研究表明，細(xì)胞不對稱分裂過程大致可以分成三個階段：細(xì)胞極性的建立與維持；紡錘體的旋轉(zhuǎn)定向；細(xì)胞命運決定因子的分離。Par3/Par6/aPKC蛋白質(zhì)復(fù)合物參與建立與維持細(xì)胞的極性。NuMA/LGN/Gαi蛋白質(zhì)復(fù)合物參與調(diào)控紡錘體定向。支架蛋白mInscuteable （mInsc） 連接Par3/Par6/aPKC和NuMA/LGN/Gαi蛋白質(zhì)復(fù)合物。因此這些蛋白質(zhì)復(fù)合物在細(xì)胞不對稱分裂過程中扮演了重要的角色。

之前的研究曾在無脊椎動物實驗中證實，借助銜接蛋白mInscuteable （mInsc）連接的 Par3/Par6/aPKC復(fù)合體和NuMA/LGN/Gαi復(fù)合體在細(xì)胞的不對稱分裂過程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，然而對于LGN與NuMA和mInsc相互作用的分子機制目前還不是很清楚。

在這篇文章中，張教授課題組深入研究表征了LGN與NuMA，LGN與mInsc之間的相互作用。他表示，“LGN共有七個典型的TPR重復(fù)序列，NuMA與LGN的結(jié)合需要所有TPR重復(fù)序列的參與，NuMA的C端約27個氨基酸殘基參與結(jié)合LGN。通過X-射線晶體衍射方法，我們得到了高分辨率的TPR結(jié)構(gòu)域和NuMA肽段復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。”

結(jié)構(gòu)顯示LGN的TPR結(jié)構(gòu)域全部由α螺旋組成，互相堆疊形成超螺旋結(jié)構(gòu)。NuMA肽段呈現(xiàn)伸展的構(gòu)像，結(jié)合在TPR超螺旋的凹面一側(cè)，主要是氫鍵和靜電相互作用。對LGN與mInsc的相互作用表征發(fā)現(xiàn)，TPR4-7的區(qū)域是結(jié)合mInsc的主要位點，而mInsc通過N端約22個氨基酸殘基的區(qū)域與TPR相互作用，二者的結(jié)合強度與NuMA/LGN相似。LGN-TPR47與mInsc N端肽段的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)顯示，mInsc肽段形成一段α螺旋結(jié)合在TPR4-7的凹面一側(cè)，以疏水相互作用為主。有趣的是，盡管NuMA，Insc與LGN結(jié)合強度一樣，在競爭結(jié)合實驗中研究人員發(fā)現(xiàn)，NuMA和mInsc不能同時結(jié)合TPR 。

mInsc優(yōu)先結(jié)合LGN。結(jié)構(gòu)生物學(xué)很好的解釋了競爭實驗的分子機制，NuMA與mInsc在TPR上的結(jié)合區(qū)域有重疊部分，NuMA與TPR的結(jié)合是很多分散的弱結(jié)合區(qū)域協(xié)同作用；而mInsc與TPR的結(jié)合位點比較集中，因此mInsc很容易在局部取得結(jié)合優(yōu)勢，部分結(jié)合位點被阻斷大大削弱了NuMA的結(jié)合強度，導(dǎo)致mInsc優(yōu)先結(jié)合LGN。進(jìn)一步的細(xì)胞生物學(xué)實驗驗證了以上生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗的數(shù)據(jù)，在MDCK細(xì)胞中，mInsc能夠阻斷NuMA和LGN的相互作用，并且造成紡錘體的錯誤定向以及組織發(fā)育的缺陷。

因此，這項研究工作表明調(diào)節(jié)細(xì)胞極性和紡錘體定向的復(fù)合物Par3/mInsc/LGN 和NuMA/LGN/Gαi有著相對獨立的功能。Par3/Par6/aPKC/mInsc首先在細(xì)胞頂部皮層定位建立細(xì)胞極性，LGN通過與mInsc的作用被定位到細(xì)胞頂部皮層。LGN與NuMA的相互作用可以為星狀微管在皮層的錨定提供介導(dǎo)作用，在NuMA-Dynein-Dynactin蛋白質(zhì)復(fù)合物的協(xié)同作用下完成紡錘體的定向。由于mInsc優(yōu)先結(jié)合LGN，因此LGN與NuMA結(jié)合的前提就是mInsc/LGN蛋白質(zhì)復(fù)合物解離。解離的機制可能是mInsc的降解，或者后修飾調(diào)控等等。張教授表示這方面的相關(guān)研究將是他們課題組下個階段的重要內(nèi)容。

The INAD Scaffold Is a Dynamic, Redox-Regulated Modulator of Signaling in the Drosophila EyeHighlights

INAD是一種重要的骨架蛋白，在果蠅光感受接受過程中扮演了重要的角色，是調(diào)控光感信號的骨架蛋白。之前的研究中，曾有研究人員在果蠅視覺感光系統(tǒng)里的INAD骨架蛋白中發(fā)現(xiàn)了PDZ結(jié)構(gòu)域改變的現(xiàn)象——PDZ結(jié)構(gòu)域，又稱為“盤狀同源區(qū)域”，是一種由80到100個氨基酸殘基組成的保守序列，在真核生物，PDZ結(jié)垢域通常表現(xiàn)為串聯(lián)重復(fù)拷貝，由80到90個氨基酸殘基組成，包含兩個α螺旋和六個β折疊。生物作用主要是介導(dǎo)膜上的蛋白聚集，結(jié)合目標(biāo)蛋白的C端。

在這篇文章中，研究人員通過生化實驗和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究分析，發(fā)現(xiàn)INAD骨架蛋白中的一種PDZ結(jié)構(gòu)域：PDZ5的氧化還原作用是由其與另外一個INAD構(gòu)象位點：PDZ4相互作用調(diào)控的。這項研究發(fā)現(xiàn)INAD骨架蛋白里的PDZ5結(jié)構(gòu)域具有氧化還原反應(yīng)控制開關(guān)的作用，它可以在光刺激下，通過二硫鍵氧化還原作用來調(diào)控信號傳導(dǎo)，將蛋白內(nèi)部的半*氧化，據(jù)此來調(diào)節(jié)與靶蛋白的結(jié)合過程，并觸發(fā)下游信號通路。

研究人員在果蠅眼部實驗中，證實INAD蛋白的PDZ結(jié)構(gòu)域在光刺激下具有兩種構(gòu)象，在光照下，這種蛋白能從一種還原性的，靶向結(jié)合狀態(tài)，轉(zhuǎn)變成氧化性的，非靶向結(jié)合狀態(tài)，這種構(gòu)象開關(guān)取決于PDZ5結(jié)構(gòu)域二硫鍵的改變。

INAD骨架蛋白包含有5個結(jié)構(gòu)域，這項研究解析了其中的PDZ5和PDZ4之間的相互作用，及這種作用所產(chǎn)生的作用，這對于進(jìn)一步研究分析INAD蛋白，以及相應(yīng)的氧化還原作用具有重要的意義。這一研究成果公布在6月24日的Cell雜志封面上。

Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo

香港科技大學(xué)（科大）生命科學(xué)部講座教授張明杰及他的研究團隊2月11日在Science雜志上發(fā)表了題為 Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo的論文，該論文研究了肌動蛋白7a的突變?nèi)绾螌?dǎo)致先天性失聰失明。

根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計數(shù)字，聽力障礙在新生嬰兒中相當(dāng)普遍——每1,000個新生嬰兒中就有幾個病例。在失聰或弱聽的兒童中，有3%至6%是Usher綜合癥患者。Usher綜合癥是一種基因失調(diào)的病癥，它會導(dǎo)致病人在生命不同階段蒙受不同程度的聽力或視力喪失。

肌動蛋白7a是一類在細(xì)胞體內(nèi)負(fù)責(zé)運輸?shù)姆肿?，它的功能對于人類聽力毛?xì)胞和眼睛的發(fā)育尤為重要。肌動蛋白7a的基因變異可以導(dǎo)致嚴(yán)重的失聰和失明，這就是常見于新生嬰兒和兒童的Usher綜合癥。在所有Usher1綜合癥患者中，約一半是由肌動蛋白7a變異所引起的。

經(jīng)過大批量遺傳學(xué)調(diào)查，已發(fā)現(xiàn)160余種肌動蛋白7a基因變異會導(dǎo)致失聰。同時，一些能夠與肌動蛋白7a相互結(jié)合的蛋白的基因突變也會造成Usher綜合癥。盡管有了這些信息，但是肌動蛋白7a以及其運輸物體的變異為何會造成失聰失明，至今還是一個謎團。

張明杰教授及他的研究團隊，利用在上海光源生物大分子晶體學(xué)線站BL17U采集的晶體X光衍射數(shù)據(jù)，成功解析了肌動蛋白7a與Sans（另外一種可導(dǎo)致Usher綜合癥的蛋白質(zhì)，其功能主要是充當(dāng)橋連蛋白，將肌動蛋白7a的運輸物體與其鏈接在一起）蛋白質(zhì)復(fù)合物2.8埃分辨晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)合核磁共振技術(shù)得到的結(jié)果，解釋了肌動蛋白7a在不同細(xì)胞中是如何進(jìn)行運輸，也解釋了其在內(nèi)耳細(xì)胞中是如何維持耳毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)的。

非常重要的是，肌動蛋白7a與Sans的分子結(jié)構(gòu)直觀清晰地解釋了在肌動蛋白7a的“裝貨區(qū)域”發(fā)現(xiàn)的大量致病突變是如何影響到其正常的運載功能。同時，由于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的相似性，這項發(fā)現(xiàn)同樣可以用于解釋在肌動蛋白1上發(fā)現(xiàn)的許多致病突變造成非綜合癥型耳聾性遺傳病。

作者簡介：
 

張明杰 香港科技大學(xué)生物化學(xué)系講座教授
從事的學(xué)科領(lǐng)域: 生命科學(xué)與生物技術(shù)
專業(yè): 結(jié)構(gòu)生物學(xué)

主要研究方向: 神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、NMR、X-ray

現(xiàn)在進(jìn)行的研究課題: 神經(jīng)細(xì)胞信號傳導(dǎo)及發(fā)育的結(jié)構(gòu)生物學(xué)

獲成果/獎勵情況:
——國家杰出青年基金
——The Croucher Foundation Senior Fellow Award（2003）
--- 2006年國家自然科學(xué)獎二等獎

主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)創(chuàng)新思想:
張明杰博士1988年復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系本科畢業(yè)，1993年加拿大Calgary大學(xué)生物學(xué)系獲生物化學(xué)博士學(xué)位。1994－1995于加拿大安大略癌癥研究所從事博士后研究。1995年起任香港科技大學(xué)生物化學(xué)系助理教授。現(xiàn)為香港科技大學(xué)生物化學(xué)系講座教授。研究領(lǐng)域為神經(jīng)細(xì)胞訊號傳導(dǎo)及神經(jīng)發(fā)育的結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)機理。他的調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞信號傳遞及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的一系列蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的研究成果，對于治療神經(jīng)系統(tǒng)衰退的疾病，如中風(fēng)及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。近年來在Cell, Science, Nature Struct. Biol., Mol Cell, EMBO J., PNAS等雜志發(fā)表論文100余篇。僅2011年就發(fā)表了1篇Cell, 1篇Science， 2 篇 Mol Cell, 1篇PNAS, 1篇EMBO J. 其培養(yǎng)的學(xué)生和博士后有很大一部分已經(jīng)在世界各地建立了他們獨立的研究組。

來源：生物通