生物通報(bào)道  近年來(lái)利用單克隆抗體（mAbs）治療癌癥取得了相當(dāng)大的成功?？贵w藥物偶聯(lián)抗癌藥成為了淋巴瘤和實(shí)體瘤強(qiáng)有力的新治療選擇，免疫調(diào)節(jié)抗體近來(lái)也取得了顯著的臨床成效。開(kāi)發(fā)治療抗體要深入了解癌血清學(xué)，蛋白質(zhì)工程技術(shù)、作用及耐藥機(jī)制，以及免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞間的相互作用。
在一期（4月刊）的《自然綜述癌癥》（Nature reviews cancer）雜志上發(fā)布了一篇題為“Antibody therapy of cancer”的綜述文章，概述了開(kāi)發(fā)癌癥患者抗體治療的基本策略，從臨床前研究延展至人類試驗(yàn)。
上接：Nature reviews：癌癥抗體治療靶向抗原
臨床癌癥抗體的開(kāi)發(fā)
成功開(kāi)發(fā)可用于臨床的候選抗體涉及科學(xué)和臨床前評(píng)估一系列復(fù)雜的過(guò)程，需深入了解癌癥生物學(xué)和抗體在體內(nèi)的特性。必要的臨床前鑒定包括鑒別抗體的物理和化學(xué)特性；利用多組正常和惡性組織詳細(xì)特異性分析抗原表達(dá)；研究免疫效應(yīng)子功能以及抗體信號(hào)通路效應(yīng)；分析抗體在移植或同源腫瘤系統(tǒng)中的體內(nèi)定位和分布；抗體嵌合（chimerization）和人源化（或利用噬菌體表面展示技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠生成純?nèi)祟惪贵w）；以及觀察單獨(dú)使用抗體或偶聯(lián)放射性同位素或其他毒性藥劑的體內(nèi)治療活性。
關(guān)于抗體分析的臨床階段，主要的目標(biāo)一直是確定單抗、放射性同位素或毒性藥劑傳遞系統(tǒng)的毒性和療效。然而對(duì)潛在治療抗體進(jìn)行臨床評(píng)估zui重要的一個(gè)步驟就是體內(nèi)特異性——患者體內(nèi)確定抗體的生物分布（通常采用放射示蹤）以評(píng)估抗體攝取在腫瘤和正常組織中的比值。這一信息對(duì)于合理設(shè)計(jì)抗體療法至關(guān)重要，因?yàn)榱私庹＝M織的靶向信息對(duì)預(yù)測(cè)毒性作用非常重要。此外，正常組織攝取的抗體量還可幫助確定獲得*腫瘤和血漿抗體濃度所需的劑量，以及以高蛋白加樣量可能建立的抗原-受體飽和效應(yīng)。在澳大利亞墨爾本Ludwig癌癥研究所，研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，將生物分布、藥代?dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析與毒性評(píng)估結(jié)合到一起。
這一試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)成功應(yīng)用到了超過(guò)15種抗體的癌癥患者人體試驗(yàn)。這種方法可用于鑒別抗體的特性，包括影響生物分布、可顯著影響效能的微細(xì)的物理化學(xué)變化。定量正常組織的分布，確保了準(zhǔn)確評(píng)估負(fù)荷劑量與腫瘤濃度之間的關(guān)系，而不再取決于血漿濃度和清除率來(lái)確立*劑量。成功使用這一方法的實(shí)例包括對(duì)小鼠EGFR特異性抗體528和225（西妥昔單抗的前體）的早期生物分布研究，鑒別肝抗原對(duì)全身抗體的沉降（由于野生型EGFR的表達(dá)），以及對(duì)于到達(dá)腫瘤的抗體濃度的影響。近期有越來(lái)越多的研究*（靶向ERBB2）生物分布和體內(nèi)評(píng)估腫瘤ERBB2表達(dá)。
在非霍奇金淋巴瘤（NHLs）中，對(duì)于FDA批準(zhǔn)的CD20特異性放射性免疫偶聯(lián)物托西莫單抗（tositumomab）和替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan），在初期試驗(yàn)中評(píng)估腫瘤放射性偶聯(lián)物的生物分布和全身放射量測(cè)定是非常必要的，可探索患者對(duì)于質(zhì)量及治療劑量的適應(yīng)性。結(jié)合其他的藥效研究，包括帶有磁共振成像的電腦斷層掃描，正電子發(fā)射斷層掃描、血漿蛋白，細(xì)胞和基因組分析，以及腫瘤活檢，也可以確定抗體對(duì)一條信號(hào)通路功能的阻斷效應(yīng)。
 
由于抗體自身的治療活性可能有限，更多的重點(diǎn)應(yīng)放置在提高抗體的生物效應(yīng)器功能上，例如ADCC（通過(guò)優(yōu)化Fcγ受體（FcγR）結(jié)合）和細(xì)胞毒性作用，以及利用抗體作為毒性藥物的傳遞工具。
（生物通：何嬙）

Antibody therapy of cancer.Nature Reviews Cancer 12, 278-287 （April 2012） | doi:10.1038/nrc3236
The successful development of candidate antibodies for the clinic involves a complex process of scientific and preclinical evaluations, informed by deep understanding of cancer biology and the properties of antibodies in vivo. Essential preclinical characterization includes identification of the physical and chemical properties of the antibody; detailed specificity analysis of antigen expression using panels of normal and malignant tissues; study of the immune effector functions and signalling pathway effects of the antibody; analysis of in vivo antibody localization and distribution in transplanted or syngeneic tumour systems; antibody chimerization and humanization （or the use of phage display and xenomice to produce fully human antibodies）; and observation of the in vivo therapeutic activity of the antibody either alone or conjugated with radioactive isotopes or other toxic agents

來(lái)源：生物通