近日來自復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中解析了表觀遺傳重要因子UHRF1的分子調(diào)控機(jī)制，證實(shí)UHRF1有絲分裂M期的磷酸化作用對它與去泛素化酶USP7的結(jié)合及穩(wěn)定起重要調(diào)控作用。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在期刊《美國*院刊》（PNAS）雜志上。

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領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是復(fù)旦大學(xué)長江學(xué)者施揚(yáng)教授，其早年畢業(yè)于上海*醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，2004年成為哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系教授，2005年受聘長江學(xué)者講座教授，長期從事病理學(xué)、生物化學(xué)以及分子生物學(xué)等方面的研究。并在表觀遺傳學(xué)研究中取得重要成就，發(fā)現(xiàn)了*個組蛋白去甲基酶。其研究成果多次在nature、cell、genes&dev等*雜志上發(fā)表。
自從科學(xué)家破解了構(gòu)成人類和動物基因組的堿基密碼以來，研究人員將研究焦點(diǎn)開始轉(zhuǎn)向研究基因功能的其他化學(xué)修飾層次，即表觀遺傳學(xué)。表觀遺傳學(xué)與基因序列本身一樣重要，因?yàn)樗刂苹蚴欠癖婚_啟或關(guān)閉，從而決定它們是否制造蛋白質(zhì)。

UHRF1是一種重要的表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子，過去的研究表明UHRF1在確保DNA甲基化的正確復(fù)制、調(diào)控異染色質(zhì)功能和基因表達(dá)中發(fā)揮著重要的作用，UHRF1過表達(dá)可促使腫瘤形成。因此近年來該蛋白也成為了腫瘤學(xué)研究的重要目標(biāo)。然而直到現(xiàn)在科學(xué)家們對于調(diào)控UHRF1的分子機(jī)制仍知之甚少。
在這篇文章中，研究人員證實(shí)UHRF1與去泛素化酶USP7發(fā)生了互作。借助互作缺陷的USP7和USP7催化缺陷突變體，研究人員證實(shí)USP7的物理互作和催化活性是UHRF泛素化和穩(wěn)定性調(diào)控的必要條件。通過質(zhì)譜分析和特異性的抗體檢測發(fā)現(xiàn)在有絲分裂細(xì)胞M期，特異性激酶CDK1- cyclin B使得UHRF1與USP7互作區(qū)域的*（S）652位點(diǎn)發(fā)生了磷酸化。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明UHRF1 S652磷酸化作用會導(dǎo)致UHRF1與USP7互作受到顯著抑制，這與UHRF1在細(xì)胞周期M期活性降低密切相關(guān)。而與之相反，攜帶S652A突變的UHRF1（UHRF1無法發(fā)生S652磷酸化）則無更加穩(wěn)定。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)攜帶S652A突變的細(xì)胞生長較為緩慢，表明適當(dāng)水平的UHRF1在細(xì)胞增殖調(diào)控中發(fā)揮了重要的作用。

這些研究發(fā)現(xiàn)揭示了一個細(xì)胞周期特異性信號事件，表明解除UHRF1與USP7的互作會導(dǎo)致UHRF1發(fā)生蛋白酶體介導(dǎo)的降解。此外，新研究還揭示了UHRF1水平調(diào)控對細(xì)胞增殖的影響分子機(jī)制。
 

來源：生物通