深圳子科生物報道：肝癌，以肝細胞癌（HCC）和肝內膽管癌（ICC）為兩種主要類型，早期診斷率僅為30%。理解肝癌早期發(fā)生的分子事件，有助于制定肝癌早期診斷及預防策略。小鼠和人類肝細胞在代謝能力和轉錄因子網絡等許多特征上存在差異，使得基因工程小鼠模型難以模擬人類癌癥的發(fā)生。類器官體是一種功能強大的新體系，具有與器官本身類似的固有模式：多細胞以固有的組織方式共存，形成特定的三維結構，可呈現器官的某些特定結構及功能。近五年來，利用人源類器官模型在體外模擬疾病發(fā)生領域出現了井噴式發(fā)展。

學術期刊Nature Cell Biology在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）惠利健研究組與復旦大學附屬兒科醫(yī)院兒外科鄭珊教授、復旦大學附屬中山醫(yī)院病理科紀yuan老師、日本筑波大學醫(yī)學醫(yī)療系/江蘇大學再生醫(yī)學研究院鄭允文教授等合作的研究成果“Modelling liver cancer initiation with organoids derived from directly reprogrammed human hepatocytes”。
 
惠利健組的研究人員將直接轉分化獲得的人肝細胞hiHeps自組裝形成肝臟類器官，并向其中分別引入可致HCC（hepatocellular carcinomas，肝細胞癌）的c-Myc基因和可致ICC（intrahepatic cholangiocarcinomas，肝內膽管細胞癌）的RAS基因，在體外分別模擬人類HCC和ICC的發(fā)生，探索潛在的早期預防和治療策略。

引入致癌基因c-Myc后研究人員發(fā)現，hiHeps自組裝形成的肝臟類器官可在體外逐步呈現HCC的結構和功能，移植入體內后可形成肝細胞癌。電鏡超微結構顯示c-Myc的引入使得肝類器官中出現線粒體和內質網過多的相互作用，改變原有的線粒體裂變和有氧呼吸，促進HCC的發(fā)生。研究人員同時發(fā)現通過向肝類器官中引入RAS突變基因能夠使hiHeps肝細胞轉化為ICC。RAS誘導的細胞屬性轉化過程不經過肝前體階段，可能是一個轉分化過程。
 
該研究主要的創(chuàng)新點在于：利用hiHep通過細胞自我組裝在體外構建了人源肝類器官模型，具有排列整齊的肝結構和提高的肝功能，可用于模擬致癌基因對肝組織結構和功能的影響；通過向hiHep肝類器官中引入HCC相關的致癌因子，可探究其在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用。以c-MYC為例，發(fā)現c-MYC的引入縮短了線粒體和內質網間的距離，并影響其有氧呼吸，誘導HCC的發(fā)生。通過在人源的肝類器官中篩選多個ICC相關的致癌因子，證明RAS可誘發(fā)肝細胞轉化為ICC。該研究在人源模型中證明了肝細胞可以作為ICC的起源。
 
研究提供了在體外研究肝癌發(fā)生發(fā)展的模型，并以c-MYC和RAS為例，探究肝癌起始發(fā)生中出現的結構和功能的變化并依此探尋肝癌早期預防的新靶點，為肝癌早期發(fā)生的研究提供新的模型和研究方向。未來，科研工作者可利用此模型，通過相繼引入不同的致癌因子及添加多種微環(huán)境因素，如免疫細胞，基質細胞等，可進一步模擬肝癌的早期發(fā)生及發(fā)展過程。
 
生化與細胞所博士研究生孫露露和復旦大學附屬兒科醫(yī)院博士研究生王雨晴為本文共同作者，生化與細胞所惠利健研究員、復旦大學附屬兒科醫(yī)院兒外科鄭珊教授、復旦大學附屬中山醫(yī)院病理科紀yuan老師、日本筑波大學醫(yī)學醫(yī)療系/江蘇大學再生醫(yī)學研究院鄭允文教授為本文共同通訊作者。該研究得到了中國科學院、國家自然科學基金、上海市科委、科技部和中組部的資助。該工作得到了生化與細胞所細胞分析技術平臺、動物實驗技術平臺、分子生物學技術平臺、化學生物學技術平臺的大力支持。