現(xiàn)任職于中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的袁鈞瑛（Junying Yuan）教授多年從事于細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究，是世界細(xì)胞凋亡研究領(lǐng)域的*之一，并且是世界上*個(gè)細(xì)胞凋亡基因的發(fā)現(xiàn)者。該發(fā)現(xiàn)為世界細(xì)胞凋亡研究領(lǐng)域奠定了研究基礎(chǔ)，引發(fā)了世界上眾多的實(shí)驗(yàn)室從不同的角度開(kāi)始對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行系統(tǒng)的研究，也為她當(dāng)時(shí)的研究生導(dǎo)師Horvitz教授獲得2002年的諾貝爾獎(jiǎng)做出了重要貢獻(xiàn)。

8月份，袁鈞瑛教授帶領(lǐng)的研究小組接連在《Science》和《Genes&Development》等期刊上發(fā)表兩項(xiàng)重要研究成果。

肌萎側(cè)索硬化癥是一種由于大腦皮質(zhì)、腦干、脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性，導(dǎo)致肌肉無(wú)力、萎、言語(yǔ)、吞咽、呼吸功能障礙的精神變性疾病。有5%-10%的ALS患者是家族性ALS，另外90-95%的患者無(wú)家族史，為散發(fā)性ALS。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的ALS相關(guān)基因包括有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因、膜泡關(guān)聯(lián)膜蛋白相關(guān)蛋白B（VAPB）基因、SETX基因、ALS2基因、FIG4基因、共濟(jì)失調(diào)蛋白-2（ATNX2）基因、SPG11基因、血管生成素（ANG）基因、反式激活反應(yīng)-DNA結(jié)合蛋白（TARDBP）基因、肉瘤熔合（FUS）基因、視神經(jīng)蛋白（OPTN）基因、VCP基因和泛素-2（UBQLN2）基因等。研究發(fā)現(xiàn)，OPTN突變與家族性和散發(fā)性ALS有關(guān)聯(lián)。但目前對(duì)于這一蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的作用以及它促成ALS病理的機(jī)制尚不清楚。

壞死性凋亡是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡形式，它在向細(xì)胞下達(dá)死亡指令的同時(shí)，刺激了一種炎癥反應(yīng)讓免疫系統(tǒng)知道出現(xiàn)了一些問(wèn)題。然而，當(dāng)這一細(xì)胞死亡信號(hào)通路開(kāi)始出現(xiàn)失控時(shí)，它可以導(dǎo)致炎癥性疾病。壞死性凋亡還牽涉到神經(jīng)退行性疾病、失血引起的腦損傷，以及某些病毒感染。壞死性凋亡主要是通過(guò)RN途徑所調(diào)控，這一調(diào)控途徑包含：受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3激酶相關(guān)作用形成壞死復(fù)合體(necrosome)，并且通過(guò)RIPK3所調(diào)控的磷酸化作用使MLKL活化，活化后的MLKL從細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜并使細(xì)胞膜完整性破壞，zui終導(dǎo)致細(xì)胞壞死。

8月5日在《Science》發(fā)表的一篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)optineurin通過(guò)調(diào)控RIPK1的周轉(zhuǎn)抑制了RIPK1依賴性的信號(hào)。喪失OPTN可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一些凋亡性壞死機(jī)器，包括RIPK1、RIPK3和MLKL的作用導(dǎo)致進(jìn)行性髓鞘形成障礙和軸突退行性病變。并且，在SOD1G93A 轉(zhuǎn)基因小鼠和來(lái)自人類(lèi)ALS患者的病理樣本中?？煽吹絉IPK1和RIPK3介導(dǎo)的軸突病理學(xué)。

因此，研究結(jié)果表明RIPK1 和RIPK3在介導(dǎo)進(jìn)行性的軸突退行性病變中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。此外，抑制RIPK1激酶或可為治療以軸突退行性病變?yōu)樘卣鞯腁LS和其他人類(lèi)退行性疾病提供了一種軸突保護(hù)策略。

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和自噬是兩種重要的細(xì)胞內(nèi)降解機(jī)制，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)組互補(bǔ)體系的通量。同時(shí)激活UPS和自噬，可能為錯(cuò)誤折疊蛋白的清除，提供了一種強(qiáng)大的策略。然而，目前還不清楚的是，UPS和自噬是否是通過(guò)一種共同的調(diào)控機(jī)制而得以控制。K48通過(guò)USP14的泛素化已知可抑制UPS。

8月1日在《Genes&Development》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，袁鈞瑛院士帶領(lǐng)的研究小組表明，USP14通過(guò)負(fù)向控制Beclin 1的K63泛素化，而調(diào)控著自噬。此外，該研究小組發(fā)現(xiàn)，Akt 介導(dǎo)的磷酸化對(duì)USP14的激活，可為Akt提供一種機(jī)制，通過(guò)促進(jìn)K63去泛素化而負(fù)向調(diào)控自噬。這項(xiàng)研究表明，Akt調(diào)節(jié)的USP14活性可通過(guò)分別控制K48和K63泛素化，調(diào)節(jié)蛋白酶體降解和自噬。因此，USP14調(diào)節(jié)為Akt提供了一種機(jī)制，來(lái)控制蛋白酶體和自噬降解。研究人員指出，抑制USO14可能提供了一種策略來(lái)促進(jìn)UPS和自噬，以開(kāi)發(fā)新的療法靶定神經(jīng)退行性疾病。