深圳子科生物報(bào)道：自噬需要多種多樣的膜來(lái)源，并涉及mATG9（ATG家族中*的膜蛋白）的膜轉(zhuǎn)運(yùn)。然而，mATG9轉(zhuǎn)運(yùn)以啟動(dòng)自噬的分子調(diào)控，仍不明確。目前，來(lái)自南開(kāi)大學(xué)、中科院動(dòng)物研究所和廣東醫(yī)科大學(xué)的研究人員，確定了兩個(gè)保守的經(jīng)典接頭蛋白，分選mATG9胞質(zhì)N末端的信號(hào)，這介導(dǎo)了mATG9從質(zhì)膜和反面高爾基體管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（TGN）的轉(zhuǎn)運(yùn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在12月9日的《Cell Research》雜志。南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的陳佺教授和朱玉山教授，是本文共同通訊作者。

單個(gè)細(xì)胞不斷地監(jiān)測(cè)著環(huán)境和細(xì)胞的線(xiàn)索，以保持細(xì)胞的平衡，并在不同的條件下生存。為了響應(yīng)亞致死應(yīng)力，細(xì)胞的新陳代謝經(jīng)歷了快速的自適應(yīng)變化，以保護(hù)自己免受潛在的傷害。這是通過(guò)一個(gè)多層面的細(xì)胞程序精心策劃的。介導(dǎo)正常細(xì)胞平衡和應(yīng)激適應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵通路是自噬。自噬是一個(gè)細(xì)胞生存過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，細(xì)胞質(zhì)部分和損壞或無(wú)用的細(xì)胞器，被卷入一個(gè)雙層膜自噬體，并傳遞到溶酶體用以降解和回收利用。主要的自噬途徑包括ULK1 / ATG13 / FIP200復(fù)合物、磷脂酰肌醇-3激酶復(fù)合物和mATG9循環(huán)機(jī)械的激活，以啟動(dòng)吞噬泡/隔離膜的形成，從而導(dǎo)致后續(xù)自噬體的膨脹和成熟。在正常生理?xiàng)l件下，細(xì)胞自噬被維持在一個(gè)基本穩(wěn)定的水平，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的周轉(zhuǎn)。為了響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)剝奪或其他亞致死脅迫，自噬被增加到一個(gè)高的通量以有效地降解和回收細(xì)胞質(zhì)成分，用于體內(nèi)平衡和細(xì)胞生存。自噬缺陷與退行性疾病、炎癥性疾病、代謝性疾病和腫瘤疾病有著因果關(guān)系。

多個(gè)膜的來(lái)源，包括線(xiàn)粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）、高爾基體和質(zhì)膜，在應(yīng)力條件下都能促進(jìn)新生自噬體的形成。這些不同膜來(lái)源的調(diào)動(dòng)，需要?jiǎng)討B(tài)膜運(yùn)輸活動(dòng)。值得注意的是，mATG9——ATG家族中*的跨膜蛋白，被發(fā)現(xiàn)通過(guò)質(zhì)膜、反面高爾基體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（TGN）、早期內(nèi)涵體、晚期內(nèi)涵體和再循環(huán)內(nèi)體而轉(zhuǎn)運(yùn)。在饑餓誘導(dǎo)的自噬過(guò)程中，mATG9從TGN移動(dòng)到外圍池，并與溶酶體標(biāo)記和自噬標(biāo)記LC3共定位。mATG9的再分配似乎是由ULK1介導(dǎo)的，因?yàn)樗杀籙LK1敲除所抑制。

此外，據(jù)報(bào)道，一小部分mATG9駐留在質(zhì)膜上，并可以與AP2結(jié)構(gòu)相互作用，以通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞而內(nèi)化。內(nèi)化的mATG9從早期轉(zhuǎn)運(yùn)到回收內(nèi)涵體，以與ATG16L1陽(yáng)性結(jié)構(gòu)融合。已有研究表明，包含TBC域的兩個(gè)RABGAps——TBC1D5和TBC1D14，參與調(diào)節(jié)mATG9轉(zhuǎn)運(yùn)和自噬體形成。在自噬過(guò)程中，TBC1D5與LC3、AP2復(fù)合物和mATG9相互作用，這種相互作用可能將mATG9囊泡招募到自噬體膜。TBC1D14，先前被確定為自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可結(jié)合RAB11并抑制囊泡從回收內(nèi)涵體的轉(zhuǎn)運(yùn)以及自噬體形成。

zui近的一份報(bào)告表明，mATG9轉(zhuǎn)運(yùn)是由TBC1D14和TRAPPIII復(fù)合物調(diào)節(jié)的，獨(dú)立于ULK120。TRAPPIII復(fù)合物通過(guò)TBC1D14到管狀回收內(nèi)涵體的招募，可激活RAB1促進(jìn)內(nèi)涵體-高爾基轉(zhuǎn)運(yùn)，這可能回收mATG9以維持自噬通量。

盡管自噬研究已有了重大進(jìn)展，但是調(diào)節(jié)mATG 9轉(zhuǎn)運(yùn)以及使上游養(yǎng)分感知信號(hào)與mATG9轉(zhuǎn)運(yùn)相協(xié)調(diào)、以在正?；蝠囸I條件下調(diào)整自噬通量的確切分子機(jī)制，仍然是難以捉摸的。在這項(xiàng)研究中，研究人員確定了兩個(gè)分選mATG9 N末端中的信號(hào)的接頭蛋白，可由AP1和AP2絡(luò)合物識(shí)別，以介導(dǎo)mATG9從質(zhì)膜和TGN的轉(zhuǎn)運(yùn)。Src激酶可通過(guò)直接磷酸化Tyr8上的mATG9，促進(jìn)mATG9和AP1 / 2復(fù)合物之間的相互作用，并且這種磷酸化是基本的mATG9運(yùn)輸所必需的。研究人員還發(fā)現(xiàn)，為了應(yīng)對(duì)饑餓，Tyr8上的mATG9 被Src磷酸化，可功能性地與ULK1的Ser14磷酸化合作，促進(jìn)mATG9從質(zhì)膜和近核區(qū)到外圍池的再分配，以用于自噬啟動(dòng)。