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業(yè)務介紹
包裝系統(tǒng)密封性又稱之為容器密封完整性。是指包裝系統(tǒng)防止內容物損失、微生物侵入以及氣體或其他物質進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質量要求的能力。我們可根據現行法規(guī)要求，提供完整的陽性樣品制備、概率性方法測試、確定性方法測試以及現場驗證服務。
服務項目
| 檢測內容 | 密封性即包裝完整性（integrity）。容器-封閉完整性是包裝防止產品損失、阻止微生物進入、限制有害氣體或其他物質進入的能力，從而確保產品符合所有必要的安全和質量標準。 |
| 包裝的主要目的之一是保持藥品的無菌性。然而，包裝完整性是一個更嚴格的定義，比無菌檢測具有更高層次的要求。 | |
| 檢測方法類別 | 確定性方法（能夠在明確定義和可預測的檢測限下重復檢測泄漏）真空衰減法、質量提取法、壓力衰減法、高壓放電法、激光頂空氣體分析法、真空下示蹤氣體法、概率性方法（本質上是隨機的，不確定性需要更大的樣本量和嚴格的測試條件控制，以獲得有意義的結果，概率泄漏試驗方法對設計、開發(fā)、驗證和實施更具挑戰(zhàn)性）、微生物挑戰(zhàn)法、示蹤液體法、氣泡法、示蹤氣體法、嗅探器模式 |
| 產 品 生 命 周 期 中 的 CCIT | 1.包材研發(fā)階段、產品生產階段、產品穩(wěn)定階段； |
| 2.產品有無菌要求的均涉及到包裝密封性的問題 | |
| 3.API（原料藥）容器；BFS（吹灌封）容器；眼科滴管尖瓶；玻璃安瓿；塑料安瓿；水針；粉針；預充式注射器等 | |
| 檢測優(yōu)勢 | 1.分析儀器先進:國外進口儀器, ASTM測試 方法和FDA標準,滿足CFDA和FDA申報要求; |
| 2.分析數據準確:可檢測到漏率為0.05ccm的漏電 ,定量檢測,數據可追溯;測試數據可靠性高,精度優(yōu)于目前國內常規(guī)方法; | |
| 3.樣品可重復利用:無損檢測,可重復測試; 支持可持續(xù)包裝,符合零浪費倡議; | |
| 4.分析服務周到:根據客戶需求量身制定分析服方案,并提供售后增值服務。 |
·陽性樣品制備(激光打孔·毛細管制孔、微型移液管制孔等) ·確定性方法(壓力衰減法、真空衰減法、質量提取法·高壓放電法等) ·概率性方法 ·陽性樣品制備
包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理
1、包裝密封系統(tǒng)的設計選擇
產品包裝的設計選擇應基于注射劑的質量需求（如產品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產品內容物、生產工藝、穩(wěn)定性需求、儲存和分發(fā)環(huán)境、產品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。
2、產品工藝開發(fā)及驗證
產品工藝開發(fā)階段需關注影響包裝密封性的關鍵因素，如關鍵步驟、工藝條件、生產線及該包裝系統(tǒng)的歷史經驗。
注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應當經過驗證，為提供在條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產的樣品，還要考慮產品的儲運、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運行參數下，持續(xù)生產出質量可靠、包裝符合要求的產品。
3、包裝密封性檢查方法的選擇
包裝密封性檢查應考慮包裝的類型、預期控制要求，根據藥品自身特點、生產工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：
類別 | 檢測方法 | 一般適用范圍 | 文獻報道檢測限級別a | 定量/定性 |
概率性方法 | 微生物挑戰(zhàn)法（浸入或氣溶膠法） | 包裝必須能夠承受浸沒條件，可能需要工具限制軟包膨脹或移動，且可用于培養(yǎng)基灌裝；常用于包裝密封性驗證。 | 4級 | 定性 |
色水法 | 必須能承受浸沒，可能需要工具限制軟包膨脹或移動。主要適用于液體制劑。 | 4級 | 定性或定量 | |
氣泡釋放法 | 具有頂空氣，必須能夠承受浸沒，體積較小，小于幾升的包裝 | 4級 | 定性 | |
確定性方法 | 高壓放電法 | 產品具有一定導電性，而包裝組件相對不導電，且產品不易燃 | 3級 | 定量 |
激光頂空 分析法 | 透明包裝：需要低氧或低二氧化碳頂空含量的產品；需要低水汽含量的產品；內部包裝壓力低的產品 | 1級 | 定量 | |
質量提取法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級 | 定量 | |
壓力衰減法 | 具有頂空氣包裝 | 3級 | 定量 | |
真空衰減法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級 | 定量 |
a參考國內外相關指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關系在理論上是大致相當，而非。具體數值會隨產品包裝、檢測儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。
氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關系
文獻報道檢測限級別 | 氣體泄漏率（std·cm3/s） | 泄漏孔徑尺寸（μm） |
1級 | <1.4 × 10-6 | < 0.1 |
2級 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
3級 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
4級 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
5級 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
6級 | > 0.36 | > 50.0 |
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產品允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產品允許泄漏限度水平或產品允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。
4、包裝密封性檢查方法驗證
密封性檢查方法需進行適當的方法學驗證。重點關注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。
方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品，對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產品的典型方式進行組裝。
用于驗證的包裝樣品批次和數量主要基于包裝產品的復雜性、產品的質量需求和生產商之前的經驗積累，根據風險評估結果制定。
5、穩(wěn)定性考察的密封性要求
注射劑穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應進行方法學驗證。
6、擬定生產階段的密封性檢查
擬定生產階段的密封性檢查應采用經過驗證的測試方法。
保證包裝系統(tǒng)密封性主要取決于良好的產品設計（包裝的選擇）及產品生產過程的控制，而不僅僅依靠在線性能測試或最終產品的檢驗，因為并非所有的包裝系統(tǒng)密封性缺陷都能夠被輕易檢測到。
基于風險評估，以及產品開發(fā)、驗證、生產階段積累的包裝密封性數據，開展商業(yè)化生產密封性檢查。熔封的產品（如玻璃或塑料安瓿等）應當作99%的密封性檢測，其他包裝容器的密封性應當根據操作規(guī)程進行抽樣檢查。對于大容量軟袋包裝等風險較高的產品，建議在工藝驗證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認擬定的包裝材料、生產工藝的可行性；在商業(yè)化生產中科學制定取樣計劃，增加取樣數量和頻次；具備條件的進行99%密封性檢查。
7、藥品上市后的變更研究
當包裝設計、包裝材料和/或生產工藝條件等變更可能影響包裝密封性時，應考慮對產品包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。
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