Rett綜合癥是由Mecp2基因多種不同突變引起的神經(jīng)障礙性疾病，Mecp2基因定位在X染色體上，可通過結(jié)合、改變DNA上的甲基化標記調(diào)控數(shù)千種基因表達。由于Mecp2在機體的大量組織中均有表達，對了解Rett綜合癥的機制提出了重大挑戰(zhàn)。“每種細胞類型均有甲基化作用，但是細胞與細胞間的甲基化模式卻可能有所不同。如果情況確實如此的話，Mecp2有可能在不同細胞中調(diào)控和參與了不同的信號通路，”賓夕法尼亞大學Zhaolan Zhou（主要從事Rett綜合癥和表觀遺傳學研究，未參與新研究）說。

由于Rett綜合癥是一種腦功能障礙，大部分的研究都將焦點集中在了神經(jīng)元的Mecp2活性上，這也不無道理。“Mecp2在神經(jīng)元中呈*水平表達，被認為在神經(jīng)元和大腦環(huán)路的成熟中發(fā)揮了重要作用，”Qiang Chang說。Rett綜合癥兒童出生時看起來是基本“正常”的，直到18個月后才會表現(xiàn)出癥狀。當Mecp2表達顯著上調(diào)時，打開了這扇窗口。

然而新研究表明大腦細胞可能并未呈現(xiàn)出全部的情況。在閱讀了10年前一篇關于Mecp2突變?nèi)绾螠p慢T細胞生長的研究論文后，來自弗吉尼亞大學醫(yī)學院的神經(jīng)免疫學家Noël Derecki 和Jonathan Kipnis決定進一步研究免疫系統(tǒng)與Rett綜合癥的相互作用。

這次，他們將焦點放在了小神經(jīng)膠質(zhì)細胞上。“小神經(jīng)膠質(zhì)細胞是大腦中的經(jīng)典免疫細胞。從Mecp2缺陷小鼠大腦中獲取的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞對入侵物缺乏響應，在大量的功能上受到了嚴重損傷。如果免疫系統(tǒng)包括小神經(jīng)膠質(zhì)細胞是一種受損的方式發(fā)揮功能，那么用正常的免疫系統(tǒng)來替換損傷免疫系統(tǒng)或許某種程度上改善疾病，”Derecki說。

研究人員讓4周齡的Mecp2缺陷雄性小鼠接受了輻射處理，殺死了它們體內(nèi)包括小神經(jīng)膠質(zhì)細胞在內(nèi)的免疫細胞，然后將來自正常小鼠的骨髓注入到缺陷小鼠骨中。其想法是利用骨髓中非突變的干細胞生成正常的免疫細胞，然后這些免疫系統(tǒng)會遷移至大腦，并進行增殖。

因為雄性小鼠只有一條X染色體，如果但拷貝Mecp2缺失，那么這些小鼠的疾病會非常的嚴重：他們平均只能存活8周，有顫抖和呼吸異常等癥狀。但是接受了骨髓移植的小鼠生存了更長的時間。“zui年邁的小鼠生存了一年，他們的外貌和行為與正常小鼠非常相似，”Derecki說。

然而小鼠并未得到，只是部分的癥狀得到了減輕，腦細胞仍攜帶者Mecp2突變。“它當然是一種神經(jīng)疾病，神經(jīng)元仍存在自身的問題，但它也有可能是一種其他細胞類型的疾病。我們并不認為是小神經(jīng)膠質(zhì)細胞引起了該病，但我們相信當它們發(fā)生功能障礙時，會使疾病更為嚴重，”Derecki說。

該研究也并不意味著Rett綜合癥兒童應該開始接受骨髓移植治療。Kipnis道：“骨髓移植對于一個本身體質(zhì)已經(jīng)非常虛弱的孩子而言是一個大的挑戰(zhàn)。但是本研究確實是發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元以外的靶標。”

免疫系統(tǒng)對于疾病治療是一個非常具有吸引力的靶標，這是因為它比其他任何靶標更易于操作。你不必動大腦，也無需通過血腦屏障傳送藥物。