三陰性乳腺癌(TNBC)是一種侵襲性強(qiáng)、致死率高的疾病。由于缺乏靶向治療方法和患者預(yù)后差，人們努力尋找新的分子靶點(diǎn)來治療TNBC患者。在這里，作者證明了含有6的桿狀病毒IAP重復(fù)序列(BIRC6)在TNBC細(xì)胞和組織中過表達(dá)并與表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)呈正相關(guān)，并且BIRC6過表達(dá)與患者的低生存率相關(guān)。在這里，作者發(fā)現(xiàn)含有 6 的桿狀病毒 IAP 重復(fù)序列 (BIRC6) 在 TNBC 細(xì)胞和組織中過表達(dá)并與表皮生長因子 (EGF) 受體 (EGFR) 呈正相關(guān)，并且 BIRC6 過表達(dá)與較差的患者存活率相關(guān)。
三陰性乳腺癌(TNBC)，定義為缺乏雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)以及缺乏人表皮生長因子受體2 (HER2)過表達(dá)或擴(kuò)增，占所有乳腺癌的12%-17%。與其他亞型相比，TNBC通常侵襲性更強(qiáng)，患者早期遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差。PARP抑制劑和PD-L1抗體目前分別被批準(zhǔn)用于brca突變和PD-L1陽性的TNBC治療。然而，TNBC的靶向治療仍處于早期發(fā)展階段，仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。因此，迫切需要對TNBC中可能有效靶向的新分子靶點(diǎn)進(jìn)行鑒定。
Baculoviral IAP repeat containing 6 (BIRC6)，也被稱為Apollon或BRUCE，是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins, IAP)家族中一個(gè)巨大的(相對分子質(zhì)量為53萬)且研究較少的成員。BIRC6在N端和C端分別有一個(gè)單一的桿狀病毒IAP-repeat (BIR)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)*的泛素結(jié)合(UBC)酶結(jié)構(gòu)域。由于UBC結(jié)構(gòu)域的存在，BIRC6作為嵌合的E2/E3泛素連接酶發(fā)揮作用，促進(jìn)促凋亡蛋白SMAC、caspase- 9、HtrA2和p53的蛋白酶體降解。需要進(jìn)一步研究確定哪些蛋白是BIRC6的主要下游調(diào)節(jié)蛋白。
大量證據(jù)表明，BIRC6在許多癌癥類型中都有高表達(dá)，包括新生急性髓系白血病、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、肝癌、食管鱗癌和結(jié)直腸癌。其中，BIRC6表達(dá)升高與臨床預(yù)后差顯著相關(guān)。然而，在TNBC腫瘤發(fā)生過程中，BIRC6的表達(dá)模式和生物學(xué)功能尚不清楚。更重要的是，癌癥中BIRC6過表達(dá)的機(jī)制尚不清楚。
目前還沒有針對BIRC6的臨床抑制劑。使用小干擾RNA (siRNA)的基因治療在下調(diào)腫瘤細(xì)胞中特定基因表達(dá)方面顯示出巨大的潛力。然而，未經(jīng)修飾的sirna的廣泛應(yīng)用受到嚴(yán)重限制，因?yàn)樗鼈冊诔錆M核酸酶的血清中快速降解，細(xì)胞內(nèi)不易進(jìn)入目標(biāo)組織。到目前為止，各種各樣的納米載體，如脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒、碳納米管和金屬納米顆粒已經(jīng)被開發(fā)來有效地傳遞siRNA。在這些制劑中，脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)是的給藥系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)siRNA治療的臨床轉(zhuǎn)化。因此，作者假設(shè)lnp輔助傳遞BIRC6- sirna可以在TNBC細(xì)胞中沉默BIRC6的表達(dá)，而沒有不良反應(yīng)。
PCLNs在體內(nèi)外均能有效地將BIRC6-siRNA導(dǎo)入TNBC細(xì)胞
在本研究中，作者旨在研究BIRC6過表達(dá)的機(jī)制，并評估其在TNBC中的治療潛力。作者發(fā)現(xiàn)表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)信號是驅(qū)動(dòng)BIRC6高表達(dá)的主要上游調(diào)控因子。與EGFR一致，BIRC6在TNBC細(xì)胞和組織中高表達(dá)，BIRC6過表達(dá)與患者生存差相關(guān)。機(jī)制上，EGF-JNK信號通路通過阻斷E3泛素連接酶herd1介導(dǎo)的泛素化和蛋白酶體降解上調(diào)BIRC6的表達(dá)。BIRC6 通過拮抗 SMAC 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡進(jìn)一步促進(jìn) TNBC 細(xì)胞存活和腫瘤發(fā)生。
在治療方面，聚乙二醇陽離子脂質(zhì)納米顆粒(pCLNs)被開發(fā)用于有效地傳遞BIRC6- sirna，以沉默TNBC中BIRC6的表達(dá)，目的是抑制TNBC的腫瘤發(fā)生而不產(chǎn)生不良反應(yīng)。有趣的是，在體外和體內(nèi)，與抑制EGFR相比，BIRC6消耗更能有效地抑制TNBC細(xì)胞的生長。這些發(fā)現(xiàn)揭示了在TNBC中靶向由egf - jnk - hecd1信號通路觸發(fā)的過表達(dá)BIRC6的重要性
