鐵死亡是一種調(diào)控的細(xì)胞壞死形式，是鐵(II)依賴的脂質(zhì)過氧化的結(jié)果。雖然鐵死亡與癌細(xì)胞死亡、神經(jīng)退行性變和再灌注損傷有關(guān)，但由于缺乏適當(dāng)?shù)姆椒?，迄今為止鐵死亡的生理作用尚未闡明。在這里，作者表明，通過HNEJ-1小鼠單克隆抗體檢測(cè)到的4-羥基-2-壬烯醛(HNE)修飾蛋白是一種強(qiáng)有力的免疫組化技術(shù)，可根據(jù)各種鐵死亡模型結(jié)合形態(tài)學(xué)核信息定位組織中的鐵死亡 ，包括依拉汀誘導(dǎo)的半剝奪、條件性 Gpx4 敲除和Fe(II) 依賴性腎小管損傷，以及其他類型的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。
在鐵(II)依賴的腎小管損傷模型中，通過對(duì)HNEJ-1修飾蛋白的非選擇性鑒定，證實(shí)了HNEJ-1與鐵死亡的特異性。作者進(jìn)一步全面搜索了 Fischer-344 大鼠從 E9.5 到 2.5 歲不同發(fā)育階段的鐵死亡跡象。作者觀察到腎、脾、肝、卵巢、子宮、小腦和骨髓的鐵死亡有明顯的年齡依賴性增加，并伴有鐵的積累。
不僅吞噬細(xì)胞受到影響，實(shí)質(zhì)細(xì)胞也受到影響。高脂肪或碳水化合物限制飲食顯著促進(jìn)衰老SAMP8小鼠表皮鐵死亡。在fisher -344大鼠胚胎發(fā)生過程中，作者發(fā)現(xiàn)有核紅細(xì)胞在E13.5處有鐵死亡，在E18.5處無死亡。給予鐵死亡抑制劑利蒲他汀-1可明顯延遲紅細(xì)胞去核。因此，該研究結(jié)果證明了鐵死亡參與生理過程，如胚胎紅細(xì)胞生成和衰老，分別提示了進(jìn)化獲得的機(jī)制和不可避免的副作用。Ferroptosis 是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞壞死，在用erastin 耗盡半后報(bào)道了H-ras 突變的纖維肉瘤細(xì)胞。目前對(duì)這一現(xiàn)象的解釋是，細(xì)胞內(nèi)催化鐵(II)比抗氧化巰基更傾向于向鐵死亡轉(zhuǎn)變。這一新定義的細(xì)胞死亡引起了各個(gè)領(lǐng)域的研究興趣，導(dǎo)致了對(duì)病理學(xué)的重新認(rèn)識(shí)，不僅在癌癥，而且在神經(jīng)退行性疾病和再灌注損傷。
據(jù)報(bào)道，鐵死亡抑制劑在神經(jīng)退行性疾病的臨床前模型中具有保護(hù)作用，包括帕金森病、亨廷頓病和阿爾茨海默病。癌變現(xiàn)在被認(rèn)為是通過獲得體細(xì)胞突變而獲得耐鐵的過程。值得注意的是，許多耐藥和侵襲性癌細(xì)胞可能依賴于對(duì)鐵死亡的抑制來生長(zhǎng)和生存，這可能代表了這類癌癥治療的脆弱性。Ferroptosis也與腸缺血-再灌注損傷相關(guān)，ACSL4的激活在這一致死過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
一些分子的過表達(dá)被認(rèn)為是鐵死亡的一個(gè)生物標(biāo)志物。例如，ACSL4在提高磷脂中多不飽和脂肪酸含量方面的作用被認(rèn)為是鐵死亡的潛在生物標(biāo)志物和驅(qū)動(dòng)因素。前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2 (PTGS2)是一種編碼環(huán)氧合酶-2 (COX-2)的基因，已被描述在被鐵死亡誘導(dǎo)物處理的細(xì)胞中增加。然而，由于缺乏易于操作和可靠的方法和工具來直接監(jiān)測(cè)鐵死亡的生理和病理生理學(xué)背景，到目前為止，鐵死亡的生理學(xué)意義可能還沒有確定。
HNEJ-1作為檢測(cè)卵巢和子宮生理性下垂的鐵死亡標(biāo)志物
在這里，作者開始尋找一個(gè)合適的策略來發(fā)現(xiàn)生理上的鐵死亡。如果設(shè)計(jì)一種合適的抗體來檢測(cè)由不同機(jī)制引起的鐵死亡，則對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠的病理學(xué)分析可提供的鐵死亡篩查。一種鐵螯合物，氮三乙酸鐵(Fe-NTA)腹腔注射時(shí)，通過芬頓反應(yīng)特異性地誘導(dǎo)腎近端小管的鐵松脫，導(dǎo)致反復(fù)注射后鼠腎細(xì)胞癌的高發(fā)生率。
事實(shí)上，過量的鐵與致癌有關(guān)。作者之前使用fe - nta誘導(dǎo)的氧化腎小管鐵下死亡模型發(fā)現(xiàn)，4-羥基-2-壬烯醛(HNE)是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物中最敏感的標(biāo)記物。在此基礎(chǔ)上，作者開發(fā)了5種不同的單克隆抗體，以對(duì)抗hne修飾蛋白中Michael加合物的半縮醛結(jié)構(gòu)。作者從重新評(píng)估這些抗體開始，發(fā)現(xiàn) HNEJ-1 是監(jiān)測(cè)組織和蛋白質(zhì)分離物中鐵死亡事件的希望的候選者
