結(jié)構(gòu)新穎、活性多樣的天然產(chǎn)物是發(fā)掘小分子藥物先導(dǎo)化合物的不竭源泉，但復(fù)雜天然產(chǎn)物的構(gòu)型確證難及含量過低的問題，成了其向新穎先導(dǎo)化合物不斷推進(jìn)的主要問題。唇形科（Lamiaceae）香茶菜屬（Isodon）植物是我國(guó)重要的藥用植物類群之一，具有清熱解毒、抗菌消炎、抗腫瘤等功效。中國(guó)昆明植物研究所重要類群植物化學(xué)及功能研究團(tuán)隊(duì)研究員普諾·白瑪?shù)ぴ稣n題組致力于該屬植物中新穎先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新藥物研發(fā)。

近年來(lái)，課題組對(duì)香茶菜屬形態(tài)特異種——帚狀香茶菜（Isodon scoparius）開展了系統(tǒng)性的研究，并取得系列成果：（1）發(fā)現(xiàn)了新穎重排對(duì)映-海里曼烷型二萜scopariusins A–C（Org. Lett. 2013， 15， 314-317）；（2）發(fā)現(xiàn)了具有較好免疫抑制活性且分子中含有不對(duì)稱環(huán)丁烷片段的新穎雜二萜scopariusic acid（Org. Lett. 2013， 15， 4446-4449）；（3）發(fā)現(xiàn)了具有不對(duì)稱環(huán)丁烷片段的新穎雜二萜scopariusicides A和B，并完成了scopariusicide A的仿生合成（Org. Lett. 2015， 17， 6062-6065）。

2012年，課題組*從帚狀香茶菜中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有新穎6/6/4全碳骨架的雜二萜(-)-isoscopariusin A，其對(duì)T淋巴細(xì)胞具有顯著的免疫抑制活性（IC50 = 0.36 uM）。然而，由于該樣品為油狀物，無(wú)法獲得理想的晶型，這導(dǎo)致難以通過X-射線單晶衍射分析來(lái)確證其構(gòu)型；此外，由于該樣品在植物體內(nèi)含量低，難以滿足開展更深入藥理學(xué)研究的需求。

為解決上述問題，研究組從2015年起對(duì)其進(jìn)行了化學(xué)合成研究，先后發(fā)展出兩代合成路線，以商業(yè)可得的香紫蘇內(nèi)酯為起始原料，實(shí)現(xiàn)了12步克級(jí)合成。其中的關(guān)鍵反應(yīng)涉及：1）以鈷催化的烯烴異構(gòu)化反應(yīng)制備三取代烯烴；2）基于烯酮亞胺鹽的分子間[2 + 2]環(huán)加反應(yīng)立體選擇性地合成a-芳基取代的環(huán)丁酮中間體；3）進(jìn)一步通過面選擇性同系化反應(yīng)，構(gòu)建了全取代的環(huán)丁烷骨架；4）分別通過鎳催化的交叉偶聯(lián)和碳二亞胺介導(dǎo)的酯化反應(yīng)進(jìn)行側(cè)鏈組裝。以上研究工作不僅實(shí)現(xiàn)了該類新穎雜二萜的克級(jí)合成，確定了目標(biāo)分子的構(gòu)型，同時(shí)也為免疫抑制活性先導(dǎo)化合物的挖掘奠定了研究基礎(chǔ)

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新穎免疫抑制活性雜二萜研究取得進(jìn)展

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