扣動(dòng)干細(xì)胞分化的扳機(jī)
       不同于肌肉細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞被定義為能夠承擔(dān)所有細(xì)胞的功能?？茖W(xué)家們將這種靈活性稱(chēng)之為“多能性”，這意味著隨著生物體的發(fā)育，干細(xì)胞必須隨時(shí)準(zhǔn)備激活各種各樣的基因表達(dá)程序，將它們轉(zhuǎn)為血液細(xì)胞、腦細(xì)胞或腎細(xì)胞。

在2月27日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來(lái)自Stowers研究所Ali Shilatifard博士研究室的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一條細(xì)胞維持這種可塑性的途徑：一種稱(chēng)作Ell3的蛋白定位在了發(fā)育調(diào)控基因的增強(qiáng)子上，即便是基因沉默之時(shí)，使其為未來(lái)表達(dá)做好準(zhǔn)備。這一研究發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，因?yàn)樵诎┌Y中發(fā)現(xiàn)許多相同的基因被異常開(kāi)啟。

Shilatifard 說(shuō)：“我們現(xiàn)在知道，一些增強(qiáng)子錯(cuò)誤調(diào)控與實(shí)體瘤和惡性血液病有關(guān)。然而一個(gè)重要的問(wèn)題是如何識(shí)別失活或是預(yù)備行動(dòng)的增強(qiáng)子元件。發(fā)現(xiàn)ES細(xì)胞中Ell3與增強(qiáng)子互作，為我們識(shí)別及研究它們提供了一個(gè)手柄。”

2000年，Shilatifard將Ell3確定為延伸因子Ell家族第3個(gè)成員。Shilatifard說(shuō)：“當(dāng)時(shí)，我們并沒(méi)有對(duì)Ell3太過(guò)在意，是因?yàn)樗诓G丸中高表達(dá)。那時(shí)人們認(rèn)為精子只是一種將父系DNA攜帶到卵子處的容器，并認(rèn)為伴隨因子與胚胎中未來(lái)的基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)性不大。

然而就在幾年前，一位名叫Chengqi Lin的求知欲*的開(kāi)放大學(xué)（Open University）研究生在Shilatifard實(shí)驗(yàn)室工作。他通過(guò)全面搜索Ell3在小鼠胚胎干細(xì)胞基因組中占據(jù)的區(qū)域，開(kāi)始探究這一遭受忽視的基因所具有的潛在功能。其與Shilatifard實(shí)驗(yàn)室生物信息學(xué)家Alexander S. Garruss合作，揭示出Ell3定位在5000多個(gè)增強(qiáng)子上，其中許多增強(qiáng)子調(diào)控了支配干細(xì)胞成熟形成脊髓細(xì)胞、腎細(xì)胞和血細(xì)胞的基因。

Chengqi Lin 說(shuō)：“有趣的是，Ell3給活性增強(qiáng)子、失活增強(qiáng)子以及‘預(yù)備行動(dòng)’（即處于從失活到活化過(guò)渡狀態(tài)）增強(qiáng)子打上了標(biāo)記。這表明Ell3的主要功能可能是為正好在發(fā)育過(guò)程中激活的基因做準(zhǔn)備。”

發(fā)現(xiàn)沉默基因可能為表達(dá)做準(zhǔn)備并不奇怪：研究人員知道負(fù)責(zé)將DNA轉(zhuǎn)錄為RNA的酶機(jī)器Pol II蛋白，常常會(huì)停頓在基因的起點(diǎn)，大概是為了加速發(fā)動(dòng)機(jī)，為跳過(guò)遺傳啟動(dòng)閘門(mén)對(duì)發(fā)育信號(hào)做出反應(yīng)而做準(zhǔn)備。然而，在幾年前Shilatifard和同事們發(fā)現(xiàn)停頓的Pol II并非是快速轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的先決條件。

當(dāng)研究人員利用一種分子技術(shù)耗盡小鼠ES細(xì)胞中的Ell3，隨后進(jìn)行基因組調(diào)查時(shí)獲得了意外的發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)在Ell3缺陷細(xì)胞中，停頓的Pol II從許多基因的起始位點(diǎn)消失。這意味著，Ell3不僅優(yōu)先標(biāo)記增強(qiáng)子，而且它的存在是將空轉(zhuǎn)Pol II維持在預(yù)備行動(dòng)狀態(tài)的必要條件。

當(dāng)前大多數(shù)的研究都是確定發(fā)育時(shí)間何時(shí)才適當(dāng)以及相關(guān)機(jī)制，與增強(qiáng)子結(jié)合的Ell3與超長(zhǎng)延伸復(fù)合物（super-elongation complexes ，SECs）元件合作，將Pol II從啟動(dòng)閘門(mén)釋放出來(lái)，使得干細(xì)胞分化所需的基因表達(dá)。這些研究結(jié)果中zui為重要的是，他們觀(guān)察發(fā)現(xiàn)耗盡Ell3的小鼠干細(xì)胞無(wú)法激活成熟細(xì)胞類(lèi)型的表達(dá)基因。

這些研究結(jié)果中的任何一個(gè)都足以作為某一實(shí)驗(yàn)室開(kāi)香檳慶祝的理由，而該研究的令人驚訝的結(jié)尾為讀者們揭示了另外一個(gè)意外新事實(shí)。與Stowers研究所電子顯微鏡中心Fengli Guo博士合作，該研究小組高度放大了小鼠精子的圖像，對(duì)精子細(xì)胞核中的Ell3和Pol II進(jìn)行了觀(guān)察。

在哺乳動(dòng)物中，直至形成單細(xì)胞受精卵，Pol II才會(huì)開(kāi)始對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。“在精子中發(fā)現(xiàn)Ell3和其他調(diào)控轉(zhuǎn)錄的因子，具有非常重要的意義，” Chengqi Lin說(shuō)。不過(guò)Chengqi Lin對(duì)解釋這一發(fā)現(xiàn)持謹(jǐn)慎態(tài)度，“進(jìn)一步檢測(cè)精子中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子是否促成了精子染色質(zhì)解凝縮，或甚至在受精后作為表觀(guān)遺傳標(biāo)記進(jìn)一步促成了基因激活，這將是非常令人興奮的。”

Shilatifard對(duì)于仍有待探討的問(wèn)題也同樣持謹(jǐn)慎態(tài)度，其中包括Ell3和Pol II是否的確接觸了精子中的DNA，或是相似的過(guò)程是否發(fā)生在未受精卵子中，以及它們?cè)谶@一過(guò)程的作用等。不過(guò)，他表示這一發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)于發(fā)育具有重要的影響，還將影響他下一步的研究方向。

Shilatifard 說(shuō)：“這一研究為我的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)辟了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域。在過(guò)去的十年里我主要側(cè)重研究與白血病相關(guān)的異常基因表達(dá)。如果我們能夠找到生殖細(xì)胞中與染色質(zhì)特定區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，我或許會(huì)再接下來(lái)的數(shù)十年里專(zhuān)注于生殖細(xì)胞。這將為我們開(kāi)啟一扇大門(mén)，確定在早期發(fā)育中這些因子的作用。”（生物谷）