想象一下讓你復(fù)制一個(gè)圖書(shū)館，若要一個(gè)人做這事幾乎要永無(wú)止境了。你或許要叫上一些朋友，做個(gè)分類計(jì)劃，然后各個(gè)擊破。

當(dāng)人類的細(xì)胞在每次分裂的時(shí)候，都將面臨復(fù)制60億個(gè)DNA（脫氧核糖核酸）字母的艱巨任務(wù)。然而，DNA的復(fù)制機(jī)制并不是逐條染色體慢慢復(fù)制，而是在多個(gè)起源點(diǎn)同時(shí)“發(fā)力”。一些區(qū)段可能比另一些更早或更晚得到復(fù)制。

來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院、哈佛布羅德研究所和麻省理工學(xué)院的基因?qū)W家開(kāi)展了一項(xiàng)新研究，他們發(fā)現(xiàn)，包括起源點(diǎn)位置和DNA片段復(fù)制順序在內(nèi)的“復(fù)制時(shí)機(jī)”竟然因人而異。

11月13日《細(xì)胞》在線版發(fā)表了這一成果，該研究還確認(rèn)了*組由“復(fù)制時(shí)機(jī)”精心策劃的基因變異體。

隱藏的“復(fù)制時(shí)機(jī)”能影響基因突變率

“每個(gè)人的細(xì)胞都有復(fù)制基因的計(jì)劃，但并非所有人的復(fù)制計(jì)劃都一樣，這一點(diǎn)既讓人驚訝又引人入勝。”論文作者斯蒂文·麥卡羅爾說(shuō)，他是哈佛醫(yī)學(xué)院基因遺傳學(xué)助理教授。

DNA復(fù)制是細(xì)胞進(jìn)程中zui基礎(chǔ)的機(jī)制，人與人之間的任何差異都可能影響基因遺傳，包括個(gè)體疾病風(fēng)險(xiǎn)和人類進(jìn)化。

新研究指出，就目前所知，“復(fù)制時(shí)機(jī)”會(huì)影響基因突變率，DNA片段過(guò)早或過(guò)晚復(fù)制都可能引起更多錯(cuò)誤，不同的“時(shí)機(jī)”會(huì)導(dǎo)致基因突變風(fēng)險(xiǎn)的不同模式。

麥卡羅爾的課題組發(fā)現(xiàn)，這個(gè)因果關(guān)系能解釋為什么有些人更容易罹患白血病。

研究人員此前知道，一個(gè)名為JAK2的后天基因突變會(huì)導(dǎo)致這種血液癌癥，他們還注意到，攜帶JAK2突變基因的人，在該基因附近存在一系列特殊的遺傳基因變異體，但是他們并不能肯定，遺傳變異體和新的突變之間具有何種。

“‘復(fù)制時(shí)機(jī)’可能是遺傳變異體影響此后基因突變和疾病風(fēng)險(xiǎn)的一種方式，而我們通常認(rèn)為這種方式發(fā)生得很偶然。”麥卡羅爾說(shuō)。博士后研究員、*作者阿曼·科倫說(shuō)，“這是個(gè)出乎所有人意料的全新形式。”

全新方法反映出“真實(shí)的生物學(xué)規(guī)律”

麥卡羅爾和科倫等研究人員之所以取得這些發(fā)現(xiàn)成果，很大程度上因?yàn)樗麄儼l(fā)明了一種儲(chǔ)存DNA“復(fù)制時(shí)機(jī)”數(shù)據(jù)的新方法。原來(lái)，它就藏在人們的眼皮底下。

在此之前，要想研究“復(fù)制時(shí)機(jī)”，科學(xué)家需要煞費(fèi)苦心地“讓細(xì)胞在幾周內(nèi)成長(zhǎng)，用特殊的機(jī)器對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行分類，再做一個(gè)大型的、復(fù)雜的、昂貴的、費(fèi)時(shí)的實(shí)驗(yàn)。所有這些都是為了同時(shí)獲得幾個(gè)人的相關(guān)材料。”科倫解釋道。

研究人員探索了一個(gè)更簡(jiǎn)便的方法。他們求助于一個(gè)“1000基因圖譜項(xiàng)目”，該項(xiàng)目包含了從世界各地幾百人身上采集的在線基因序列數(shù)據(jù)。

由于這個(gè)項(xiàng)目中的大多數(shù)DNA都已從積極分裂細(xì)胞中提取完畢，研究小組假設(shè)，“復(fù)制時(shí)機(jī)”的信息就隱藏在其中。

他們猜對(duì)了。他們計(jì)算了每個(gè)基因圖譜中單個(gè)基因的復(fù)制數(shù)量。因?yàn)檩^早得到復(fù)制的起源點(diǎn)所生成的基因片段數(shù)量比晚生成的片段多一些，這樣他們就能為每個(gè)人生成各自個(gè)性化的“復(fù)制時(shí)機(jī)”映射圖。

“人們之前看到過(guò)這樣的模式，但是因?yàn)榛蚪M測(cè)序技術(shù)的落后而錯(cuò)過(guò)了這些現(xiàn)象。”麥卡羅爾說(shuō)，在進(jìn)行了許多排除可能性的大量測(cè)試后，“我們發(fā)現(xiàn)，這種模式反映了真實(shí)的生物學(xué)規(guī)律。”

研究人員接下來(lái)用個(gè)人基因序列數(shù)據(jù)，比較每個(gè)人的“復(fù)制時(shí)機(jī)”差異是否與特殊基因變異體相匹配。從161個(gè)樣本中，他們確定了16個(gè)基因變異體。這些變異體很短，大多數(shù)也很普遍。

期待能窺見(jiàn)整個(gè)“冰山”的大型實(shí)驗(yàn)

未來(lái)，在研究中會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的變異體，研究人員在實(shí)驗(yàn)室將會(huì)更熟練地掌控“復(fù)制時(shí)機(jī)”，還會(huì)搞清楚它是如何工作的，以及其在生物學(xué)中的重大意義。

類似的研究應(yīng)該繁榮發(fā)展，“研究‘復(fù)制時(shí)機(jī)’，現(xiàn)在需要做的就是培養(yǎng)細(xì)胞并對(duì)DNA測(cè)序，而現(xiàn)在很多人都在做。”科倫說(shuō)，新方法“更簡(jiǎn)單、更快捷、更省錢，我希望它能帶來(lái)一種變革，因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在*可以在更大范圍內(nèi)搞大型實(shí)驗(yàn)。”

“在基因序列數(shù)據(jù)中，我們發(fā)現(xiàn)了生物學(xué)信息。”麥卡羅爾補(bǔ)充道，“但這只是一個(gè)附屬的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)而已。想象一下，當(dāng)我們和其他人真正設(shè)計(jì)了研究這一現(xiàn)象的實(shí)驗(yàn)，并從中所獲取的結(jié)果吧。”

比如，變異體的位置臨近復(fù)制起源點(diǎn)，這讓研究小組想知道，通過(guò)改變一個(gè)人的起源點(diǎn)能否影響“復(fù)制時(shí)機(jī)”；他們還懷疑，變異是否是通過(guò)改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)的以及為什么會(huì)這樣；他們還想尋找控制“復(fù)制時(shí)機(jī)”的其他變異體。

“這16個(gè)基因變異體只是冰山一角。”科倫說(shuō)。