為了開發(fā)出個體化的癌癥療法，越來越多的研究人員致力于調查個體對癌癥產生的免疫反應，以尋找為患者量身定制治療的途經。

伴隨著這一轉變而來是一類新療法的出現(xiàn)，其旨在解除免疫系統(tǒng)的束縛，使之能夠對癌細胞發(fā)動攻擊。發(fā)表在11月27日《自然》（Nature）雜志上的5項新研究將焦點轉向了免疫系統(tǒng)，來調查哪些患者有可能會對抑制PD-1蛋白活性的癌癥藥物產生反應，以及腫瘤觸發(fā)免疫反應的機制。這種方法與之前人們嘗試以腫瘤自身作為焦點來開發(fā)個體化療法大相徑庭。

其中一篇Nature論文的主要作者、倫敦大學瑪麗女王學院腫瘤學家Thomas Powles說：“我們正在尋找非常不同的生物標記物范式。我們現(xiàn)在不再將焦點放在腫瘤細胞上，而是聚焦到腫瘤周圍的免疫細胞。”

當某些T細胞上的PD-1受體與信號蛋白PD-L1結合時會使得這些細胞進入冬眠。機會腫瘤細胞利用了這一通常用來避免自身免疫反應的機制，來幫助它們逃避免疫系統(tǒng)。包圍著表達PD-L1的腫瘤的往往只是一群無能的T細胞。

一些阻斷PD-1或PD-L1的藥物能夠釋放這些T細胞，重激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。由于能夠在某些罹患晚期癌癥、且其他療法無效的患者中激發(fā)持久的反應，這些藥物讓人們感到興奮不已。

但這些藥物只能對一小部分的患者起作用，目前仍不清楚哪些癌癥易受影響。例如，Powles的論文提供了*證據(jù)，證實一種阻斷PD-L1的藥物有可能在膀胱癌中起作用，而來自其他研究的早期數(shù)據(jù)表明前列腺癌有可能不容易受攻擊（延伸閱讀：Nature突破30年癌癥治療瓶頸 ）。

成功的跡象

所有這一切都驅使著研究人員爭相設法去確定zui有可能從PD-1治療中受益的患者和腫瘤類型。早期的一些研究工作是將焦點放在檢測腫瘤細胞的PD-L1表達情況上。而的5篇Nature論文中有3篇則轉而探討了浸潤到腫瘤中去的免疫細胞表達PD-L1的重要性。

約翰霍普金斯大型腫瘤學家Suzanne Topalian（未參與這些研究）說，這些研究結果與一些有關PD-1和PD-L1怎樣抑制對癌癥的免疫反應的模型相一致。但由于不同的研究人員和公司采用了不同的方法來檢測PD-L1表達，尚無法比較所有研究的結果?，F(xiàn)在低估來自她的實驗室以及其他研究人員有關治療反應與腫瘤細胞PD-L1表達之間存在關聯(lián)的早期研究結果還為時尚早。

加州大學洛杉磯分校癌癥研究人員Antoni Ribas認為，免疫細胞上缺乏PD-L1表達有可能是一個標志，聯(lián)合PD-1藥物和其他將T細胞引誘至腫瘤處的療法會增加醫(yī)療花費和毒性。但他和其他一些人也警告，不要以缺乏PD-L1表達將一些患者排除在PD-1療法之外。“有一定比例的患者測試結果為陰性，但他們仍然對這種藥物有反應，”Topalian說。

有利的突變

另外兩項研究指出了小鼠腫瘤上的突變蛋白起初是如何向T細胞發(fā)出警報的。兩個研究小組編寫了能夠被T細胞識別的一些突變蛋白序列目錄，并利用它們設計出了個體化的疫苗來促進對腫瘤的免疫反應。這種方法能夠很好地起作用：大多數(shù)的小鼠抵制了它們的腫瘤。

華盛頓大學腫瘤免疫學家Robert Schreiber說，一些進行中的臨床實驗正在人類中測試相似的個體化疫苗。

紀念斯隆凱特琳癌癥中心癌癥免疫學家Jedd Wolchok（未參與該研究工作）認為，但即便這種方法起作用，仍下了一些缺乏招募T細胞所需突變的患者。“于是問題就變成了，對于那些缺乏有利突變的患者我們能為之做什么呢？”

Wolchok指出，一些傳統(tǒng)的療法，例如放療和經典化療或許可通過將一些新突變導入到腫瘤基因組中來幫助向免疫系統(tǒng)發(fā)出警報。“只有將所有這一切放在一起，我們才將會取得進展，”他說。

原文檢索：

Thomas Powles,Joseph Paul Eder,Gregg D. Fine,Fadi S. Braiteh,Yohann Loriot,Cristina Cruz,Joaquim Bellmunt,Howard A. Burris,Daniel P. Petrylak,Siew-leng Teng,Xiaodong Shen,Zachary Boyd,Priti S. Hegde,Daniel S. Chen& Nicholas J. Vogelzang.MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature, 27 November 2014; doi:10.1038/nature13904

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Mahesh Yadav,Suchit Jhunjhunwala,Qui T. Phung,Patrick Lupardus,Joshua Tanguay,Stephanie Bumbaca,Christian Franci,Tommy K. Cheung,Jens Fritsche,Toni Weinschenk,Zora Modrusan,Ira Mellman,Jennie R. Lill& Lélia Delamarre.Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing. Nature, 27 November 2014; doi:10.1038/nature14001

Roy S. Herbst,Jean-Charles Soria,Marcin Kowanetz,Gregg D. Fine,Omid Hamid,Michael S. Gordon,Jeffery A. Sosman,David F. McDermott,John D. Powderly,Scott N. Gettinger,Holbrook E. K. Kohrt,Leora Horn,Donald P. Lawrence,Sandra Rost,Maya Leabman,Yuanyuan Xiao,Ahmad Mokatrin,Hartmut Koeppen,Priti S. Hegde,Ira Mellman,Daniel S. Chen& F. Stephen Hodi.Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature, 27 November 2014; doi:10.1038/nature14011