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生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所尹玉新教授課題組zui近取得研究突破，鑒定出抗癌基因 PTEN 家族的新亞型蛋白 PTENβ。PTENβ定位于核仁, 參與調(diào)控 rDNA 轉(zhuǎn)錄和核糖體生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。該研究成果于 2017 年 3 月 23 日在線發(fā)表于 Nature Communications，論文題目為“PTENβ is an alternatively translated isoform of PTEN that regulates rDNA transcription”。北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所優(yōu)博培育計(jì)劃梁會(huì)博士與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳西博士為該論文的共同*作者。

PTEN 家族亞型蛋白生物功能示意圖

PTEN 是zui強(qiáng)大的抗癌基因之一，在多數(shù)人類腫瘤中 PTEN 基因突變率超過(guò) 50%，突變種類達(dá) 2700 種。PTEN 缺失或低表達(dá)的小鼠在多個(gè)組織發(fā)生腫瘤，表明 PTEN 在腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮非常重要的作用。PTEN 蛋白為脂質(zhì)和蛋白質(zhì)雙重磷酸酶，傳統(tǒng)認(rèn)為 PTEN 磷酸酶在細(xì)胞漿通過(guò)拮抗 PI3K/AKT 通路影響腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)。2007 年尹玉新團(tuán)隊(duì)在 Cell 報(bào)道 PTEN 可以入核以維持染色體結(jié)構(gòu)和功能的完整性，失去 PTEN 會(huì)導(dǎo)致染色體分裂異常和紊亂, 從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。PTEN 基因除了具有重要的抗癌作用，還廣泛的參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞遷移、物質(zhì)代謝、神經(jīng)元活動(dòng)、干細(xì)胞分化等生物學(xué)過(guò)程，然而，其功能多樣性的基礎(chǔ)仍不明了。2014 年尹玉新課題組在 Cell Metabolism 報(bào)道了真核生物新的蛋白編碼機(jī)制，即真核細(xì)胞可以選用非 AUG 作為啟動(dòng)子編碼蛋白，因此單一基因序列可以啟動(dòng)不同編碼子編碼合成多個(gè)異構(gòu)蛋白。他們由此發(fā)現(xiàn) PTEN 基因可利用新型啟動(dòng)子 CUG 編碼合成新亞型 PTENα蛋白，進(jìn)一步證實(shí)其定位于線粒體、參與調(diào)控細(xì)胞能量代謝過(guò)程。該工作闡明了真核生物可以通過(guò)不同密碼子翻譯起始合成不同蛋白質(zhì)亞型，從而大大增加了潛在蛋白質(zhì)家族的數(shù)量和構(gòu)成，揭示了基因多功能的分子機(jī)制和生物多樣性的基礎(chǔ)。他們研究發(fā)現(xiàn)，PTEN 基因可利用新機(jī)制編碼另一重要亞型蛋白，并將其命名為 PTENβ。PTEN 家族 PTEN、PTENα及 PTENβ由相同 mRNA 上的不同翻譯起始點(diǎn)翻譯而成。PTENβ蛋白由 PTEN mRNA 5’UTR 內(nèi) AUU 密碼子起始翻譯，較 PTEN N 端延伸 146 個(gè)氨基酸, 其表達(dá)依賴于翻譯起始點(diǎn) AUU 下游形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)的回文序列的調(diào)節(jié)。研究顯示，由 N 端六個(gè)連續(xù)的精氨酸組成的核仁定位信號(hào)使 PTENβ蛋白特異性的定位于核仁，與核仁素 nucleolin 結(jié)合并調(diào)節(jié)其磷酸化水平，進(jìn)而調(diào)控 rDNA 轉(zhuǎn)錄和核糖體生成，抑制細(xì)胞增殖。PTEN 家族新亞型蛋白 PTENβ的鑒定揭示了 PTEN 功能多樣性的基礎(chǔ)，并為 PTEN 基因調(diào)控核糖體生成過(guò)程提供了直接證據(jù)，為腫瘤研究開(kāi)創(chuàng)新的局面。尹玉新教授的研究得到國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃（973）、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目和生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。